Kahden eri deksametasoniannoksen vaikutus ARDS- ja COVID-19-potilailla (REMED)

Joulukuusta 2019 lähtien Covid-19-virus on tartuttanut miljoonia ihmisiä maailmanlaajuisesti. Merkittävälle osalle potilaista kehittyy keuhkoihin vaikuttava hyperinflammatorinen tila, mikä voi johtaa happihoidon tarpeeseen. Useimmissa tapauksissa kehittyy akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ja tarvitaan korkeavirtaushappihoitoa tai invasiivista mekaanista ventilaatiota (Wu et al., 2020). Covid-19:ään liittyvien ARDS-potilaiden hoitovaihtoehdot ovat edelleen rajallisia ja kuolleisuus on edelleen liiallista. Systeemiset kortikosteroidit voivat rajoittaa hyperinflammatorista vastetta moduloimalla immuunijärjestelmää. Tämä vaikutus välittyy pääasiassa sitoutumisesta glukokortikosteroidireseptoriin α (GRα) (Meduri et al., 2020). Niiden tehokkuus on todistettu äskettäin heterogeenisillä ARDS-potilailla (Villar et al., 2020). Covid-19-keuhkokuumepotilaille, jotka tarvitsevat happihoitoa tai mekaanista ventilaatiota, suositellaan tällä hetkellä deksametasonia 6 mg päivässä. Tämä hoito on pakollista RECOVERY-tutkimuksen tulosten mukaan (Horby et al., 2020). Tämän tutkimuksen julkaisemisen jälkeen kolme satunnaistettua tutkimusta, joissa verrattiin hydrokortisonia (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) tai deksametasonia (Tomazini et al., 2020) lumelääkkeeseen, lopetettiin ennenaikaisesti. Kaikki nämä tutkimukset sisällytettiin myöhempään IPD-metaanalyysiin (Sterne et al., 2020). Deksametasonin 6 mg:n annosta arvioidaan kuitenkin parhaillaan uudelleen. Edellä mainitussa tutkimuksessa ei-Covid-19 ARDS-potilailla (Villar et al., 2020) käytettiin 20 mg deksametasonia päivässä, mikä vastaa suunnilleen metyyliprednisolonia (1 mg/kg/vrk), jota tutkittiin varhaisvaikeissa ARDS-potilaissa (Meduri et al. al., 2007). Vain näillä kohtalaisilla annoksilla (80–100 mg metyyliprednisolonia, mikä vastaa 15–19 mg deksametasonia) on täysi potentiaali moduloida immuunivastetta kyllästämällä GRα-reseptoreita (Meduri et al., 2020). Tärkeää on, että ennenaikaisesti lopetetussa CoDEX-tutkimuksessa (Tomazini et al., 2020), jossa verrattiin deksametasonia lumelääkkeeseen Covid-ARDS-potilailla, käytettiin 20 mg:n deksametasonin aloitusannosta plaseboon verrattuna.

Näiden tosiseikkojen valossa 6 mg:lla deksametasonia, joka annetaan COVID-19-potilaille, joilla on sairauden vaikeusaste (WHO:n luokitusryhmä 5-10), saattaa jäädä tärkeä terapeuttinen potentiaali tai se voi estää täyden annoksen terapeuttisen kortikosteroidin mahdolliset haitalliset vaikutukset. Kirjoittajat olettavat, että potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea ARDS, joille tehdään koneellinen ventilaatio, voivat hyötyä suuremmista deksametasoniannoksista (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on testata hypoteesia, jonka mukaan deksametasonin 20 mg antaminen on parempi kuin 6 mg aikuispotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea ARDS vahvistetusta COVID-19:stä johtuen.

Ensisijainen päätetapahtuma: Hengitysvapaiden päivien (VFD) lukumäärä 28 päivän kuluttua satunnaistamisen jälkeen, jotka määritellään eläviksi ja ilman mekaanista ventilaatiota (yli 48 tuntia).

Toissijaiset päätepisteet:

1. Kuolleisuus mistä tahansa syystä 60 päivää satunnaistamisen jälkeen;
2. Inflammatorisen markkerin (CRP) dynamiikka muuttuu päivästä 1 päivään 14;
3. WHO:n kliininen etenemisasteikko päivänä 14 (vaihteluväli 0-10; 0 = ei sairautta, 1-9 = lisääntyvä hoitotaso ja 10 = kuolema);
4. Kortikosteroideihin liittyvät haittatapahtumat (uudet infektiot, uudet tromboottiset komplikaatiot) päivään 28 tai sairaalasta kotiutumiseen asti;
5. Riippumattomuus 90 päivän kuluttua satunnaistamisen Barthel-indeksistä arvioituna Tämän tutkimuksen pitkän aikavälin tulokset ovat pitkän aikavälin vaikutukset kuolleisuuteen ja elämänlaatuun 180 ja 360 päivän kohdalla strukturoidun puhelinhaastattelun avulla Barthel-indeksin avulla.