Effetto di due diverse dosi di desametasone in pazienti con ARDS e COVID-19 (REMED)

Da dicembre 2019, il virus Covid-19 ha infettato milioni di persone in tutto il mondo. Un numero significativo di pazienti sviluppa uno stato iperinfiammatorio che colpisce i polmoni, che può portare alla necessità di ossigenoterapia. Nei casi più gravi si sviluppa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) ed è necessaria la terapia con ossigeno ad alto flusso o la ventilazione meccanica invasiva (Wu et al., 2020). Le opzioni terapeutiche nei pazienti con ARDS associata a Covid-19 rimangono limitate e la mortalità è ancora eccessiva. I corticosteroidi sistemici hanno il potenziale per limitare la risposta iperinfiammatoria modulando il sistema immunitario. Questo effetto è mediato principalmente dal legame con il recettore α (GRα) dei glucocorticosteroidi (Meduri et al., 2020). La loro efficacia è stata recentemente dimostrata in pazienti eterogenei con ARDS (Villar et al., 2020). Nei pazienti con polmonite da Covid-19 che necessitano di ossigenoterapia o ventilazione meccanica, è attualmente raccomandato il desametasone 6 mg al giorno. Questa terapia è richiesta dai risultati dello studio RECOVERY (Horby et al., 2020). Dopo la pubblicazione di questo studio, tre studi randomizzati che confrontavano idrocortisone (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) o desametasone (Tomazini et al., 2020) rispetto al placebo sono stati interrotti prematuramente. Tutti questi studi sono stati inclusi nella successiva metanalisi IPD (Sterne et al., 2020). Tuttavia, la dose di 6 mg di desametasone è attualmente in fase di rivalutazione. Il suddetto studio in pazienti con ARDS non Covid-19 (Villar et al., 2020) ha utilizzato 20 mg di desametasone al giorno, che è approssimativamente equivalente al regime di metilprednisolone (1 mg/kg/giorno) studiato nei primi pazienti con ARDS grave (Meduri et al., 2007). Solo queste dosi moderate (80-100 mg di metilprednisolone, equivalenti a 15-19 mg di desametasone) hanno il pieno potenziale per modulare la risposta immunitaria saturando i recettori GRα (Meduri et al., 2020). È importante sottolineare che lo studio CoDEX (Tomazini et al., 2020) ha interrotto prematuramente il confronto tra desametasone e placebo nei pazienti Covid-ARDS, utilizzando una dose giornaliera iniziale di 20 mg di desametasone rispetto al placebo.

Alla luce di questi fatti, 6 mg di desametasone somministrati a pazienti COVID-19 con diversa gravità della malattia (gruppo di classificazione OMS 5-10) possono perdere un importante potenziale terapeutico o possono prevenire potenziali effetti deleteri di un corticosteroide terapeutico a dose piena. Gli autori ipotizzano che i pazienti con ARDS da moderata a grave sottoposti a ventilazione meccanica possano beneficiare di dosi più elevate di desametasone (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

L'obiettivo principale di questo studio è testare l'ipotesi che la somministrazione di desametasone 20 mg sia superiore rispetto a 6 mg in pazienti adulti con ARDS moderata o grave dovuta a COVID-19 confermato.

Endpoint primario: numero di giorni senza ventilazione (VFD) a 28 giorni dopo la randomizzazione, definiti come vivi e liberi da ventilazione meccanica (più di 48 ore).

Endpoint secondari:

1. Mortalità per qualsiasi causa a 60 giorni dalla randomizzazione;
2. La dinamica del marker infiammatorio (CRP) cambia dal giorno 1 al giorno 14;
3. Scala di progressione clinica dell'OMS al giorno 14 (intervallo 0-10; 0 = nessuna malattia, 1-9 = aumento del livello di assistenza e 10 = decesso);
4. Eventi avversi correlati ai corticosteroidi (nuove infezioni, nuove complicanze trombotiche) fino al giorno 28 o alla dimissione dall'ospedale;
5. Indipendenza a 90 giorni dopo la randomizzazione valutata dall'indice Barthel I risultati a lungo termine di questo studio mirano a valutare le conseguenze a lungo termine sulla mortalità e sulla qualità della vita a 180 e 360 ​​giorni attraverso interviste telefoniche strutturate utilizzando l'indice Barthel.