Effect van twee verschillende doses dexamethason bij patiënten met ARDS en COVID-19 (REMED)

Sinds december 2019 heeft het Covid-19-virus wereldwijd miljoenen mensen besmet. Een aanzienlijk aantal patiënten ontwikkelt hyperinflammatoire toestand die de longen aantast, wat kan leiden tot de noodzaak van zuurstoftherapie. In de meeste ernstige gevallen ontwikkelt zich het acute respiratory distress syndrome (ARDS) en is highflow-zuurstoftherapie of invasieve mechanische beademing noodzakelijk (Wu et al., 2020). Therapeutische opties bij Covid-19-geassocieerde ARDS-patiënten blijven beperkt en de mortaliteit is nog steeds hoog. Systemische corticosteroïden kunnen de hyperinflammatoire respons beperken door het immuunsysteem te moduleren. Dit effect wordt voornamelijk gemedieerd door binding aan glucocorticosteroïdreceptor α (GRα) (Meduri et al., 2020). Hun effectiviteit is recentelijk bewezen bij heterogene ARDS-patiënten (Villar et al., 2020). Bij patiënten met Covid-19-pneumonie die zuurstoftherapie of mechanische beademing nodig hebben, wordt momenteel dexamethason 6 mg per dag aanbevolen. Deze therapie wordt opgelegd door de resultaten van de RECOVERY-studie (Horby et al., 2020). Nadat deze studie was gepubliceerd, werden drie gerandomiseerde studies die hydrocortison (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) of dexamethason (Tomazini et al., 2020) vergeleken met placebo, voortijdig stopgezet. Al deze studies werden opgenomen in de daaropvolgende IPD-meta-analyse (Sterne et al., 2020). De dosis van 6 mg dexamethason wordt momenteel echter opnieuw beoordeeld. In de bovengenoemde studie bij niet-Covid-19 ARDS-patiënten (Villar et al., 2020) werd 20 mg dexamethason per dag gebruikt, wat ongeveer gelijk is aan het methylprednisolon-regime (1 mg/kg/dag) dat werd bestudeerd bij vroege ernstige ARDS-patiënten (Meduri et al. al., 2007). Alleen deze gematigde doses (80-100 mg methylprednisolon, overeenkomend met 15-19 mg dexamethason) hebben het volledige potentieel om de immuunrespons te moduleren door GRα-receptoren te verzadigen (Meduri et al., 2020). Belangrijk is dat de voortijdig gestopte CoDEX-studie (Tomazini et al., 2020) waarin dexamethason werd vergeleken met placebo bij Covid-ARDS-patiënten, een initiële dagelijkse dosis van 20 mg dexamethason gebruikte versus placebo.

In het licht van deze feiten kan 6 mg dexamethason die wordt gegeven aan COVID-19-patiënten met een verschillende ernst van de ziekte (WHO-classificatiegroep 5-10) een belangrijk therapeutisch potentieel missen of mogelijke schadelijke effecten van een volledige dosis therapeutische corticosteroïden voorkomen. De auteurs veronderstellen dat de patiënten met matige tot ernstige ARDS die mechanische beademing ondergaan, baat kunnen hebben bij hogere doses dexamethason (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

Het primaire doel van deze studie is om de hypothese te testen dat toediening van dexamethason 20 mg beter is dan 6 mg bij volwassen patiënten met matige of ernstige ARDS als gevolg van bevestigde COVID-19.

Primair eindpunt: Aantal beademingsvrije dagen (VFD's) 28 dagen na randomisatie, gedefinieerd als levend en vrij van mechanische beademing (meer dan 48 uur).

Secundaire eindpunten:

1. Sterfte door welke oorzaak dan ook 60 dagen na randomisatie;
2. Dynamiek van inflammatoire marker (CRP) verandert van dag 1 naar dag 14;
3. WHO-schaal voor klinische progressie op dag 14 (bereik 0-10; 0 = geen ziekte, 1-9 = toenemend zorgniveau en 10 = overlijden);
4. Bijwerkingen gerelateerd aan corticosteroïden (nieuwe infecties, nieuwe trombotische complicaties) tot dag 28 of ontslag uit het ziekenhuis;
5. Onafhankelijkheid na 90 dagen na randomisatie beoordeeld door Barthel Index De langetermijnresultaten van deze studie zijn het beoordelen van de langetermijngevolgen op mortaliteit en kwaliteit van leven na 180 en 360 dagen door middel van telefonisch gestructureerd interview met behulp van Barthel Index.