Effekten av to forskjellige doser deksametason hos pasienter med ARDS og COVID-19 (REMED)

Siden desember 2019 har Covid-19-viruset infisert millioner av mennesker over hele verden. Et betydelig antall pasienter utvikler hyperinflammatorisk tilstand som påvirker lungene, noe som kan føre til behov for oksygenbehandling. I de fleste alvorlige tilfellene utvikler akutt respiratorisk nødsyndrom (ARDS) og høystrøms oksygenbehandling eller invasiv mekanisk ventilasjon er nødvendig (Wu et al., 2020). Terapeutiske alternativer hos Covid-19-assosierte ARDS-pasienter er fortsatt begrensede og dødeligheten er fortsatt for høy. Systemiske kortikosteroider har potensial til å begrense hyperinflammatorisk respons ved å modulere immunsystemet. Denne effekten medieres hovedsakelig ved binding til glukokortikosteroidreseptor α (GRα) (Meduri et al., 2020). Effektiviteten deres ble nylig bevist hos heterogene ARDS-pasienter (Villar et al., 2020). Hos pasienter med Covid-19 lungebetennelse med behov for oksygenbehandling eller mekanisk ventilasjon, anbefales for tiden deksametason 6 mg per dag. Denne terapien er pålagt av resultatene fra RECOVERY-studien (Horby et al., 2020). Etter at denne studien ble publisert, ble tre randomiserte studier som sammenlignet hydrokortison (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) eller deksametason (Tomazini et al., 2020) stoppet for tidlig med placebo. Alle disse studiene ble inkludert i den påfølgende IPD-metaanalysen (Sterne et al., 2020). Imidlertid vurderes en dose på 6 mg deksametason for tiden. Den nevnte studien hos ikke-Covid-19 ARDS-pasienter (Villar et al., 2020) brukte 20 mg deksametason per dag, noe som omtrent tilsvarer metylprednisolon-kuren (1mg/kg/dag) studert hos tidlige alvorlige ARDS-pasienter (Meduri et al. al., 2007). Bare disse moderate dosene (80-100 mg metylprednisolon, tilsvarende 15-19 mg deksametason) har fullt potensial til å modulere immunrespons ved å mette GRα-reseptorer (Meduri et al., 2020). Viktigere, for tidlig stoppet CoDEX-studie (Tomazini et al., 2020) som sammenlignet deksametason med placebo hos Covid-ARDS-pasienter, brukte en start daglig dose på 20 mg deksametason versus placebo.

I lys av disse fakta kan 6 mg deksametason gitt til COVID-19-pasienter med forskjellig alvorlighetsgrad av sykdom (WHO-klassifiseringsgruppe 5-10) gå glipp av viktig terapeutisk potensial eller kan forhindre potensielle skadelige effekter av et fulldose terapeutisk kortikosteroid. Forfattere antar at pasienter med moderat til alvorlig ARDS som gjennomgår mekanisk ventilasjon kan ha nytte av høyere doser av deksametason (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

Hovedmålet med denne studien er å teste hypotesen om at administrering av deksametason 20 mg er bedre enn 6 mg hos voksne pasienter med moderat eller alvorlig ARDS på grunn av bekreftet COVID-19.

Primært endepunkt: Antall ventilatorfrie dager (VFD) 28 dager etter randomisering, definert som levende og fri for mekanisk ventilasjon (mer enn 48 timer).

Sekundære endepunkter:

1. Dødelighet uansett årsak 60 dager etter randomisering;
2. Dynamikken til inflammatorisk markør (CRP) endres fra dag 1 til dag 14;
3. WHOs kliniske progresjonsskala på dag 14 (område 0-10; 0 = ingen sykdom, 1-9 = økende omsorgsnivå og 10 = død);
4. Bivirkninger relatert til kortikosteroider (nye infeksjoner, nye trombotiske komplikasjoner) frem til dag 28 eller utskrivning fra sykehus;
5. Uavhengighet ved 90 dager etter randomisering vurdert av Barthel Index. De langsiktige resultatene av denne studien er å vurdere langsiktige konsekvenser på dødelighet og livskvalitet ved 180 og 360 dager gjennom telefonstrukturert intervju ved bruk av Barthel Index.