Эффект двух разных доз дексаметазона у пациентов с ОРДС и COVID-19 (REMED)

С декабря 2019 года вирус Covid-19 заразил миллионы людей по всему миру. У значительного числа больных развиваются гипервоспалительные состояния с поражением легких, что может привести к необходимости оксигенотерапии. В наиболее тяжелых случаях развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), и необходима высокопоточная оксигенотерапия или инвазивная искусственная вентиляция легких (Wu et al., 2020). Терапевтические возможности у пациентов с ОРДС, связанным с Covid-19, остаются ограниченными, а смертность по-прежнему высока. Системные кортикостероиды могут ограничивать гипервоспалительную реакцию, модулируя иммунную систему. Этот эффект опосредован главным образом связыванием с глюкокортикостероидным рецептором α (GRα) (Meduri et al., 2020). Недавно их эффективность была доказана у гетерогенных пациентов с ОРДС (Villar et al., 2020). У пациентов с пневмонией Covid-19, нуждающихся в оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких, в настоящее время рекомендуется 6 мг дексаметазона в день. Эта терапия обязательна по результатам исследования RECOVERY (Horby et al., 2020). После публикации этого исследования три рандомизированных исследования, в которых гидрокортизон (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) или дексаметазон (Tomazini et al., 2020) сравнивали с плацебо, были преждевременно остановлены. Все эти исследования были включены в последующий метаанализ IPD (Sterne et al., 2020). Однако в настоящее время пересматривается доза 6 мг дексаметазона. В вышеупомянутом исследовании у пациентов с ОРДС без Covid-19 (Villar et al., 2020) использовалось 20 мг дексаметазона в день, что примерно эквивалентно схеме метилпреднизолона (1 мг/кг/день), изученной у пациентов с ранним тяжелым ОРДС (Meduri et al. др., 2007). Только эти умеренные дозы (80–100 мг метилпреднизолона, что эквивалентно 15–19 мг дексаметазона) обладают полным потенциалом для модуляции иммунного ответа путем насыщения рецепторов GRα (Meduri et al., 2020). Важно отметить, что преждевременно остановленное исследование CoDEX (Tomazini et al., 2020), сравнивающее дексаметазон с плацебо у пациентов с Covid-ARDS, использовало начальную суточную дозу 20 мг дексаметазона по сравнению с плацебо.

В свете этих фактов 6 мг дексаметазона, назначаемые пациентам с COVID-19 с различной степенью тяжести заболевания (группы классификации ВОЗ 5-10), могут упустить важный терапевтический потенциал или могут предотвратить потенциально вредные эффекты полной дозы терапевтического кортикостероида. Авторы предполагают, что пациентам с ОРДС средней и тяжелой степени, которым проводится искусственная вентиляция легких, могут помочь более высокие дозы дексаметазона (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

Основная цель этого исследования — проверить гипотезу о том, что введение 20 мг дексаметазона лучше, чем 6 мг, у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым ОРДС из-за подтвержденного COVID-19.

Первичная конечная точка: количество дней без ИВЛ (ДВВ) через 28 дней после рандомизации, определяемое как живое и свободное от ИВЛ (более 48 часов).

Вторичные конечные точки:

1. Смертность от любой причины через 60 дней после рандомизации;
2. Динамика изменения маркера воспаления (СРБ) с 1-х по 14-е сутки;
3. Шкала клинического прогрессирования ВОЗ на 14-й день (диапазон 0–10; 0 = отсутствие болезни, 1–9 = повышение уровня медицинской помощи и 10 = смерть);
4. Нежелательные явления, связанные с кортикостероидами (новые инфекции, новые тромботические осложнения) до 28-го дня или выписки из стационара;
5. Независимость через 90 дней после рандомизации, оцененная с помощью индекса Бартеля. Долгосрочные результаты этого исследования заключаются в оценке долгосрочных последствий для смертности и качества жизни через 180 и 360 дней посредством телефонного структурированного интервью с использованием индекса Бартеля.