Wirkung von zwei verschiedenen Dosen von Dexamethason bei Patienten mit ARDS und COVID-19 (REMED)

Seit Dezember 2019 hat das Covid-19-Virus weltweit Millionen von Menschen infiziert. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten entwickelt einen hyperinflammatorischen Zustand, der die Lungen betrifft, was zur Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie führen kann. In den schwersten Fällen entwickelt sich ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und eine High-Flow-Sauerstofftherapie oder invasive mechanische Beatmung ist erforderlich (Wu et al., 2020). Die therapeutischen Optionen bei Covid-19-assoziierten ARDS-Patienten sind nach wie vor begrenzt und die Sterblichkeit ist nach wie vor überhöht. Systemische Kortikosteroide haben das Potenzial, die hyperinflammatorische Reaktion zu begrenzen, indem sie das Immunsystem modulieren. Dieser Effekt wird hauptsächlich durch die Bindung an den Glukokortikosteroidrezeptor α (GRα) vermittelt (Meduri et al., 2020). Ihre Wirksamkeit wurde kürzlich bei heterogenen ARDS-Patienten nachgewiesen (Villar et al., 2020). Bei Patienten mit Covid-19-Pneumonie, die eine Sauerstofftherapie oder mechanische Beatmung benötigen, wird derzeit Dexamethason 6 mg pro Tag empfohlen. Diese Therapie wird durch die Ergebnisse der RECOVERY-Studie vorgeschrieben (Horby et al., 2020). Nach Veröffentlichung dieser Studie wurden drei randomisierte Studien, die Hydrocortison (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) oder Dexamethason (Tomazini et al., 2020) mit Placebo verglichen, vorzeitig abgebrochen. Alle diese Studien wurden in die anschließende IPD-Metaanalyse (Sterne et al., 2020) eingeschlossen. Die Dosis von 6 mg Dexamethason wird jedoch derzeit neu bewertet. Die oben erwähnte Studie an Nicht-Covid-19-ARDS-Patienten (Villar et al., 2020) verwendete 20 mg Dexamethason pro Tag, was in etwa dem Methylprednisolon-Regime (1 mg/kg/Tag) entspricht, das bei Patienten mit frühem schwerem ARDS untersucht wurde (Meduri et a., 2007). Nur diese moderaten Dosen (80–100 mg Methylprednisolon, entsprechend 15–19 mg Dexamethason) haben das volle Potenzial, die Immunantwort durch Sättigung der GRα-Rezeptoren zu modulieren (Meduri et al., 2020). Wichtig ist, dass die vorzeitig abgebrochene CoDEX-Studie (Tomazini et al., 2020), in der Dexamethason mit Placebo bei Covid-ARDS-Patienten verglichen wurde, eine anfängliche Tagesdosis von 20 mg Dexamethason im Vergleich zu Placebo verwendete.

Angesichts dieser Tatsachen können 6 mg Dexamethason, die COVID-19-Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Erkrankung (WHO-Klassifikationsgruppe 5–10) verabreicht werden, möglicherweise ein wichtiges therapeutisches Potenzial übersehen oder potenziell schädliche Wirkungen eines therapeutischen Kortikosteroids in voller Dosis verhindern. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS, die sich einer mechanischen Beatmung unterziehen, von höheren Dexamethason-Dosen profitieren könnten (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass die Verabreichung von Dexamethason 20 mg gegenüber 6 mg bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem oder schwerem ARDS aufgrund von bestätigtem COVID-19 überlegen ist.

Primärer Endpunkt: Anzahl der beatmungsfreien Tage (VFDs) 28 Tage nach der Randomisierung, definiert als am Leben und frei von mechanischer Beatmung (mehr als 48 Stunden).

Sekundäre Endpunkte:

1. Mortalität jeglicher Ursache 60 Tage nach Randomisierung;
2. Die Dynamik des Entzündungsmarkers (CRP) ändert sich von Tag 1 bis Tag 14;
3. Klinische Progressionsskala der WHO an Tag 14 (Bereich 0–10; 0 = keine Krankheit, 1–9 = zunehmende Pflegestufe und 10 = Tod);
4. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Kortikosteroiden (neue Infektionen, neue thrombotische Komplikationen) bis Tag 28 oder Entlassung aus dem Krankenhaus;
5. Unabhängigkeit nach 90 Tagen nach Randomisierung, bewertet durch den Barthel-Index Die langfristigen Ergebnisse dieser Studie bestehen in der Bewertung der langfristigen Auswirkungen auf Mortalität und Lebensqualität nach 180 und 360 Tagen durch strukturierte Telefoninterviews unter Verwendung des Barthel-Index.