Effekten af ​​to forskellige doser af dexamethason hos patienter med ARDS og COVID-19 (REMED)

Siden december 2019 har Covid-19 virus inficeret millioner af mennesker verden over. Et betydeligt antal patienter udvikler hyperinflammatorisk tilstand, der påvirker lungerne, hvilket kan føre til behov for iltbehandling. I de fleste alvorlige tilfælde udvikles akut respiratory distress syndrome (ARDS), og high flow oxygenbehandling eller invasiv mekanisk ventilation er nødvendig (Wu et al., 2020). Terapeutiske muligheder hos Covid-19-associerede ARDS-patienter er fortsat begrænsede, og dødeligheden er stadig for høj. Systemiske kortikosteroider har potentiale til at begrænse hyperinflammatorisk respons ved at modulere immunsystemet. Denne effekt medieres hovedsageligt af binding til glukokortikosteroidreceptor α (GRα) (Meduri et al., 2020). Deres effektivitet blev bevist hos heterogene ARDS-patienter for nylig (Villar et al., 2020). Hos patienter med Covid-19 lungebetændelse med behov for iltbehandling eller mekanisk ventilation, anbefales dexamethason 6 mg dagligt i øjeblikket. Denne terapi er påbudt af resultaterne af RECOVERY-studiet (Horby et al., 2020). Efter at dette forsøg var publiceret, blev tre randomiserede forsøg, der sammenlignede hydrocortison (Angus et al., 2020; Dequin et al., 2020) eller dexamethason (Tomazini et al., 2020) med placebo stoppet for tidligt. Alle disse undersøgelser blev inkluderet i den efterfølgende IPD-metaanalyse (Sterne et al., 2020). Dog er dosis på 6 mg dexamethason i øjeblikket ved at blive revurderet. Det førnævnte studie i ikke-Covid-19 ARDS-patienter (Villar et al., 2020) brugte 20 mg dexamethason om dagen, hvilket stort set svarer til methylprednisolon-kuren (1mg/kg/dag), der blev undersøgt hos tidlige svære ARDS-patienter (Meduri et al. al., 2007). Kun disse moderate doser (80-100 mg methylprednisolon, svarende til 15-19 mg dexamethason) har fuldt potentiale til at modulere immunrespons ved at mætte GRα-receptorer (Meduri et al., 2020). Det er vigtigt, at for tidligt stoppet CoDEX-forsøg (Tomazini et al., 2020), der sammenlignede dexamethason med placebo hos Covid-ARDS-patienter, brugte en indledende daglig dosis på 20 mg dexamethason versus placebo.

I lyset af disse fakta kan 6 mg dexamethason givet til COVID-19-patienter med forskellig sværhedsgrad af sygdommen (WHO-klassifikationsgruppe 5-10) gå glip af vigtigt terapeutisk potentiale eller kan forhindre potentielle skadelige virkninger af et fulddosis terapeutisk kortikosteroid. Forfattere antager, at patienter med moderat til svær ARDS, der gennemgår mekanisk ventilation, kan have gavn af højere doser af dexamethason (Villar et al., 2020; Tomazini et al., 2020; Meduri et al., 2007).

Det primære formål med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at administration af dexamethason 20 mg er bedre end 6 mg hos voksne patienter med moderat eller svær ARDS på grund af bekræftet COVID-19.

Primært endepunkt: Antal ventilatorfrie dage (VFD'er) 28 dage efter randomisering, defineret som levende og fri for mekanisk ventilation (mere end 48 timer).

Sekundære endepunkter:

1. Dødelighed af enhver årsag 60 dage efter randomisering;
2. Dynamikken af ​​inflammatorisk markør (CRP) ændrer sig fra dag 1 til dag 14;
3. WHOs kliniske progressionsskala på dag 14 (interval 0-10; 0 = ingen sygdom, 1-9 = stigende plejeniveau og 10 = dødsfald);
4. Bivirkninger relateret til kortikosteroider (nye infektioner, nye trombotiske komplikationer) indtil dag 28 eller udskrivelse fra hospital;
5. Uafhængighed 90 dage efter randomisering vurderet af Barthel Index. De langsigtede resultater af denne undersøgelse er at vurdere langsigtede konsekvenser for dødelighed og livskvalitet ved 180 og 360 dage gennem telefonstruktureret interview ved hjælp af Barthel Index.