Wpływ dwóch różnych dawek deksametazonu na pacjentów z ARDS i COVID-19 (REMED)

Od grudnia 2019 roku wirus Covid-19 zainfekował miliony ludzi na całym świecie. U znacznej liczby pacjentów rozwija się stan hiperzapalny obejmujący płuca, co może prowadzić do konieczności zastosowania tlenoterapii. W najcięższych przypadkach rozwija się zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i konieczna jest tlenoterapia wysokimi przepływami lub inwazyjna wentylacja mechaniczna (Wu i in., 2020). Możliwości terapeutyczne u pacjentów z ARDS związanym z Covid-19 pozostają ograniczone, a śmiertelność jest nadal nadmierna. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy mogą ograniczać odpowiedź hiperzapalną poprzez modulację układu odpornościowego. W tym efekcie pośredniczy głównie wiązanie z receptorem glukokortykosteroidowym α (GRα) (Meduri i in., 2020). Ich skuteczność została niedawno udowodniona u heterogennych pacjentów z ARDS (Villar i in., 2020). U pacjentów z zapaleniem płuc Covid-19 wymagających tlenoterapii lub wentylacji mechanicznej obecnie zaleca się deksametazon w dawce 6 mg na dobę. Ta terapia jest zalecana przez wyniki badania RECOVERY (Horby i in., 2020). Po opublikowaniu tego badania trzy randomizowane badania porównujące hydrokortyzon (Angus i in., 2020; Dequin i in., 2020) lub deksametazon (Tomazini i in., 2020) z placebo zostały przedwcześnie przerwane. Wszystkie te badania zostały uwzględnione w późniejszej metaanalizie IChP (Sterne i in., 2020). Jednak dawka 6 mg deksametazonu jest obecnie ponownie oceniana. W wyżej wymienionym badaniu na pacjentach z ARDS innych niż Covid-19 (Villar i in., 2020) stosowano 20 mg deksametazonu dziennie, co w przybliżeniu odpowiada schematowi podawania metyloprednizolonu (1 mg/kg/dzień) badanemu u pacjentów z wczesnym ciężkim ARDS (Meduri i in. al., 2007). Tylko te umiarkowane dawki (80-100 mg metyloprednizolonu, co odpowiada 15-19 mg deksametazonu) mają pełny potencjał modulowania odpowiedzi immunologicznej poprzez wysycanie receptorów GRα (Meduri i in., 2020). Co ważne, przedwcześnie zakończone badanie CoDEX (Tomazini i in., 2020) porównujące deksametazon z placebo u pacjentów z Covid-ARDS, stosowało początkową dawkę dobową 20 mg deksametazonu w porównaniu z placebo.

W świetle tych faktów 6 mg deksametazonu podane pacjentom z COVID-19 o różnym nasileniu choroby (grupa klasyfikacji WHO 5-10) może nie mieć istotnego potencjału terapeutycznego lub może zapobiegać potencjalnie szkodliwym skutkom pełnej dawki kortykosteroidu terapeutycznego. Autorzy stawiają hipotezę, że pacjenci z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego poddawani wentylacji mechanicznej mogą odnieść korzyści z wyższych dawek deksametazonu (Villar i in., 2020; Tomazini i in., 2020; Meduri i in., 2007).

Głównym celem tego badania jest przetestowanie hipotezy, że podanie 20 mg deksametazonu jest lepsze niż 6 mg u dorosłych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim ARDS spowodowanym potwierdzonym COVID-19.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Liczba dni bez respiratora (VFD) po 28 dniach od randomizacji, zdefiniowanych jako żywe i wolne od wentylacji mechanicznej (ponad 48 godzin).

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny po 60 dniach od randomizacji;
2. Dynamika zmiany markera stanu zapalnego (CRP) od dnia 1 do dnia 14;
3. Skala Postępu Klinicznego WHO w dniu 14 (zakres 0-10; 0 = brak choroby, 1-9 = rosnący poziom opieki, a 10 = zgon);
4. Zdarzenia niepożądane związane z kortykosteroidami (nowe zakażenia, nowe powikłania zakrzepowe) do dnia 28 lub wypisu ze szpitala;
5. Niezależność po 90 dniach od randomizacji oceniana za pomocą Indeksu Barthel Długoterminowe wyniki tego badania mają na celu ocenę długoterminowych konsekwencji dla śmiertelności i jakości życia po 180 i 360 dniach za pomocą ustrukturyzowanego wywiadu telefonicznego z wykorzystaniem Indeksu Barthel.