Vaihe I -tutkimus autologisista CAR-T-soluista, jotka kohdistuvat B7-H3-antigeeniin toistuvassa epiteelin munasarjassa

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimuksen osallistumiskriteerit

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen, jotka tutkittava on selittänyt, ymmärtänyt ja allekirjoittanut; koehenkilölle on annettu kopio tietoon perustuvasta suostumuslomakkeesta.
2. Ikä • 18 vuotta suostumushetkellä.
3. Tutkittavan suorituskyvyn tila on riittävä ECOG-pistemäärän ≤ 2 mukaan (katso LIITE VI - ECOG-suorituskykytila ​​[73]).
4. Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu epiteelin munasarja-, vatsakalvo- tai munanjohdinsyöpä ja heillä on oltava histologinen diagnoosi korkealaatuisesta seroosista histologiasta, joka perustuu paikallisiin histopatologisiin löydöksiin.

5. Koehenkilöillä on oltava toistuva platinaresistentti tai platinaresistentti sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   a. Tauti, joka on edennyt kuvantamisen aikana platinahoidon aikana TAI b. Sairaus, joka on uusiutunut 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinapohjaisen kemoterapian saamisesta. Vain nousevaa CA-125:tä ei pidetä platinaresistenttinä tai tulenkestävänä sairautena. c. Saatuaan vähintään 2 aiempaa hoitoa. d. olet epäonnistunut aikaisemmassa PARP-estäjän hoidossa, jos potilaalla on iturata tai somaattinen BRCA-mutaatio.

6. Koehenkilöillä on oltava arvioitava sairaus - määritelty seuraavasti:

   1. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan (katso LIITE II – RECIST 1.1:een perustuva kasvainmittaus) TAI
   2. Ei-mitattavissa oleva sairaus (määritelty kiinteäksi ja/tai kystiseksi poikkeavuudeksi röntgenkuvauksessa, jotka eivät täytä RECIST 1.1 -määritelmiä kohdevaurioille) TAI
   3. Askites ja/tai pleuraeffuusio, jonka on patologisesti osoitettu liittyvän sairauteen CA-125:n ollessa > 2 × ULN.
7. Potilaalla voi olla korkeintaan 4 aikaisempaa hoito-ohjelmaa (mukaan lukien primaarihoito; enintään 2 aikaisempaa ei-platinapohjaista hoitoa platinaresistentissä/refraktorisessa ympäristössä). Yksittäisinä aineina käytettävät hormonihoidot (esim. tamoksifeeni, aromataasiestäjät) eivät sisälly tähän hoitorajaan, mutta muut biologiset aineet (bevasitsumabi, PARP-estäjät jne.) lasketaan mukaan tähän hoitorajaan.
8. Koehenkilöillä on oltava vatsaontelonsisäinen portti joko verisuonten interventioradiologialla tai kirurgisesti leikkaussalissa. (Huomautus: vatsaontelonsisäistä porttia ei sijoiteta ennen kuin koehenkilön on muutoin todettu olevan kelvollinen saamaan CAR.B7-H3-infuusiota ja kunnes potilaan on muutoin todettu olevan kelvollinen saamaan lymfodepletiota).
9. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden on oltava valmiita pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta 180 päivään tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä ja hormonaalisesta menetelmästä tai kohdunsisäisestä välineestä, joka täyttää < 1 %:n epäonnistumisasteen raskaudelta suojaamiseksi tuotteen etiketissä.
10. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkijan tai tutkimussuunnitelman kohteena olevan arvioon perustuvia tutkimusmenettelyjä.
11. Kohde on valmis ottamaan biopsian ennen hoitoa, viimeisen infuusion aikana ja taudin etenemisen aikana, ja hoitava tutkija on määrittänyt kasvainpaikan olevan turvallinen biopsian keräämistä varten.

Kelpoisuuskriteerit ennen solujen hankintaa

1. Kirjallinen tietoinen suostumus solunhankinnan suorittamiseen, tutkittavalle selitetty, hänen ymmärtämä ja allekirjoittama; koehenkilölle on annettu kopio tietoon perustuvasta suostumuslomakkeesta solujen hankintaa varten.
2. Tutkittavan elinajanodote on ≥ 3 kuukautta.

3. Tutkittavalla on näyttöä riittävästä elimen toiminnasta, kuten seuraavat:

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä
   2. AST/ALAT ≤ 3 × ULN (Huomautus: jos maksansisäisiä etäpesäkkeitä on, ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava ≤ 5 × ULN)
   3. Kreatiniini ≤ 2 × ULN
   4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) • 40 % ECHO:lla mitattuna, ilman lisätodisteita dekompensoituneesta sydämen vajaatoiminnasta.
4. Kuvaustulokset 90 päivän sisällä ennen hankintaa aktiivisen taudin arvioimiseksi.
5. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen solujen hankintaa. Huomautus: Naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan. Postmenopausaalisesta tilasta on esitettävä asiakirjat.

5.4 Kelpoisuuskriteerit ennen lymfodepletiota

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, jonka tutkittava on selittänyt, ymmärtänyt ja allekirjoittanut; koehenkilölle on annettu kopio tietoon perustuvasta suostumuslomakkeesta.
2. Potilaalla on intraperitoneaalinen katetri/portti paikallaan. (Huomautus: vatsaontelonsisäistä porttia ei aseteta, ennen kuin koehenkilön on todettu olevan muuten kelvollinen saamaan lymfodepletiota ennen CAR.B7-H3-infuusiota).
3. Kuvaustulokset 10 päivän sisällä ennen lymfodepletiota. Kuvantamisen on tapahduttava vähintään 3 viikkoa viimeisimmän hoidon jälkeen (käytetään perusmittarina etenemisen dokumentoimiseksi ennen lymfodepletiota), jotta voidaan dokumentoida mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus. Kuvausta ei tarvitse toistaa, jos se tapahtuu 10 päivän sisällä ennen lymfodepletiota.

4. Koehenkilön on osoitettava riittävä elimen toiminta ennen lymfodepletiota, kuten alla on määritelty. Kaikki testit on suoritettava 48 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota:

   1. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 10^9/l
   3. Verihiutalemäärä ≥100 × 10^9/l
   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä
   5. AST/ALAT ≤ 3 × ULN (Huomautus: jos maksansisäisiä etäpesäkkeitä on, ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava ≤ 5 × ULN)
   6. Kreatiniini ≤ 2 × ULN
5. Tutkittavalla on oltava saatavilla autologisia transdusoituja aktivoituja T-solutuotteita, jotka täyttävät analyysitodistuksen hyväksymisvaatimukset.
6. Koehenkilölle ei tehty suurta leikkausta 28 päivää ennen lymfodepletiota.
7. Potilaiden on täytynyt lopettaa systeeminen kemoterapia vähintään 21 päiväksi ennen lymfodepletiota.
8. Tutkittavan on täytynyt lopettaa sädehoito vähintään 21 päiväksi ennen lymfodepletiota.
9. Potilaan on oltava lopettanut bevasitsumabin käyttö vähintään 6 viikoksi ennen lymfodepletiota.
10. Potilaan on täytynyt lopettaa hormonihoito (tamoksifeeni, letrotsoli jne.) vähintään 21 päivää ennen lymfodepletiota.
11. Koehenkilö ei ole saanut mitään tutkittavia aineita tai kasvainrokotteita 21 päivän aikana ennen lymfodepletiota.
12. Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletoivaa hoitoa hedelmällisessä iässä oleville naisille. Huomautus: Naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.

5.5 Kelpoisuuskriteerit ennen soluvalmisteen antamista lymfodepleetion jälkeen

1. Koehenkilöllä ei ole todisteita hallitsemattomasta infektiosta tai sepsisestä.
2. Negatiivinen seerumiraskaus 7 päivän sisällä ensimmäisestä solutuotteen antamisesta. Jos lymfodepletiota edeltävä raskaustesti on 7 päivän sisällä, raskaustestiä ei tarvitse toistaa.

3. Todisteet riittävästä elimen toiminnasta, sellaisena kuin se on määritelty:

   a. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN, ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä b. AST / ALT ≤ 5 × ULN, ellei se johdu maksansisäisistä metastaaseista c. Kreatiniini ≤ 3 × ULN

4. Kliinisen tutkijan mielestä koehenkilöllä ei ole kliinistä viittausta nopeasti etenevään sairauteen.
5. Kohde on hyvä ehdokas hoidettavaksi CAR.B7-H3-solutuotteella kliinisen tutkijan harkinnan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohde on raskaana tai imettää (Huomautus: Äidinmaitoa ei voida säilyttää tulevaa käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana).
2. Röntgentutkimuksen perusteella ei pidetä todennäköisesti ehdokkaana onnistuneen intraperitoneaalisen katetrin sijoittelussa.
3. Koehenkilöllä on intraparenkymaalisia keuhkojen etäpesäkkeitä (huomaa, että keuhkopussin effuusiot eivät ole poissulkevia ja että koehenkilöt, joilla on intraparenkymaalinen maksasairaus, ja koehenkilöt, joilla on retroperitoneaalinen sairaus, ovat sallittuja tutkimuksessa).
4. Potilaalla on tällä hetkellä suolitukoksen merkkejä ja/tai oireita tai merkkejä ja/tai suolitukoksen oireita 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista.
5. Tutkittavalla on ollut vatsansisäinen paise viimeisten 3 kuukauden aikana.
6. Potilaalla on ollut maha-suolikanavan perforaatio. Potilaalla on ollut oireinen divertikulaarinen sairaus, joka on vahvistettu TT:llä tai kolonoskopialla.

8. Kohde on riippuvainen suonensisäisestä nesteytyksestä tai täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta. 9. Potilaalla on tunnettu lisämaligniteetti, joka on aktiivinen ja/tai etenevä ja vaatii hoitoa; poikkeuksia ovat tyvisolu- tai okasolu-ihosyöpä, in situ kohdunkaulan tai virtsarakon syöpä tai muu syöpä, josta potilas on ollut taudista vapaa vähintään viisi vuotta.

10. Systeemisten kortikosteroidien nykyinen käyttö annoksina ≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa; alle 10 mg päivässä saaneet voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.

11. Tutkittavalla on aktiivinen HIV-, HTLV-, HBV-, HCV-infektio (testit voivat olla vireillä solujen hankintahetkellä; vain niitä näytteitä, jotka vahvistavat aktiivisen infektion puuttumisen, käytetään transdusoitujen solujen muodostamiseen). Huomautus: Kelpoisuuden saavuttamiseksi koehenkilöiden on oltava negatiivisia HIV-vasta-aine- tai HIV-viruskuormituksen suhteen, negatiivinen HTLV1- ja 2-vasta-aineille tai PCR-negatiivinen HTLV1- ja 2-vasta-aineille, negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenille, negatiivinen HCV-vasta-aine- tai HCV-viruskuormitukselle.