Фаза I исследования аутологичных CAR Т-клеток, нацеленных на антиген B7-H3 в рецидивирующем эпителиальном яичнике

Критерии включения:

Критерии включения в исследование

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации, объясненное, понятное и подписанное субъектом; субъекту предоставлена ​​копия формы информированного согласия.
2. Возраст • 18 лет на момент согласия.
3. Субъект имеет адекватный рабочий статус, определяемый оценкой ECOG ≤ 2 (см. ПРИЛОЖЕНИЕ VI - Рабочий статус ECOG [73]).
4. Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный эпителиальный рак яичников, брюшины или маточной трубы и должны иметь гистологический диагноз серозной гистологии высокой степени, основанный на местных гистопатологических данных.

5. Субъекты должны иметь рецидивирующее платинорезистентное или платинорезистентное заболевание, определяемое как:

   а. Заболевание, которое прогрессировало по данным визуализации во время приема платины ИЛИ b. Заболевание, которое рецидивировало в течение 6 месяцев после последнего курса химиотерапии на основе препаратов платины. Повышение только СА-125 не считается резистентным к платине или рефрактерным заболеванием. в. Получив по крайней мере 2 предыдущих режима. д. Неудачная предыдущая терапия ингибитором PARP, если у субъекта есть зародышевая или соматическая мутация BRCA.

6. Субъекты должны иметь поддающееся оценке заболевание, определяемое как:

   1. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 (см. ПРИЛОЖЕНИЕ II – Измерение опухоли на основе RECIST 1.1) ИЛИ
   2. Не поддающееся измерению заболевание (определяемое как солидные и/или кистозные аномалии на рентгенограммах, которые не соответствуют определениям RECIST 1.1 для целевых поражений) ИЛИ
   3. Асцит и/или плеврит, которые были патологически продемонстрированы как связанные с заболеванием в условиях CA-125 > 2 × ULN.
7. Субъект может иметь до 4 предшествующих схем лечения (включая первичную терапию; не более 2 предшествующих терапий, не основанных на платине, в условиях резистентности/рефрактерности к платине). Гормональная терапия, используемая в качестве монотерапии (т.е. тамоксифен, ингибиторы ароматазы) не будут учитываться в этом пределе лечения, однако другие биологические препараты (бевацизумаб, ингибиторы PARP и т. д.) будут учитываться в этом пределе лечения.
8. Субъекты должны иметь возможность установить внутрибрюшинный порт либо с помощью сосудистой интервенционной радиологии, либо хирургическим путем в операционной. (Примечание: внутрибрюшинный порт не будет установлен до тех пор, пока не будет определено, что субъект иным образом подходит для получения инфузии CAR.B7-H3, и пока не будет определено, что субъект иным образом подходит для получения лимфодеплеции).
9. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы высокоэффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 180 дней после прекращения исследуемого лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода в сочетании с гормональным методом или внутриматочной спиралью, которые соответствуют <1% отказов в защите от беременности, указанным на этикетке продукта.
10. Субъект желает и может соблюдать процедуры исследования на основании суждения исследователя или ответственного за протокол.
11. Субъект готов пройти биопсию до лечения, во время последней инфузии и во время прогрессирования заболевания, и лечащий исследователь определил, что место опухоли безопасно для взятия биопсии.

Критерии приемлемости до закупки клеток

1. Письменное информированное согласие на получение клеток, объясненное, понятное и подписанное субъектом; субъекту предоставлена ​​копия формы информированного согласия на закупку клеток.
2. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта ≥ 3 месяцев.

3. Субъект имеет признаки адекватной функции органов, как это определено:

   1. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, если не связан с синдромом Жильбера
   2. АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН (Примечание: если присутствуют внутрипеченочные метастазы в печени, АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 × ВГН)
   3. Креатинин ≤ 2 × ВГН
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) • 40% по данным ЭХО без дополнительных признаков декомпенсации сердечной недостаточности.
4. Результаты визуализации в течение 90 дней до закупки для оценки наличия активного заболевания.
5. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до забора клеток. Примечание. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд. Должна быть предоставлена ​​документация о постменопаузальном статусе.

5.4 Критерии приемлемости до лимфодеплеции

1. Письменное информированное согласие, разъясненное, понятное и подписанное субъектом; субъекту предоставлена ​​копия формы информированного согласия.
2. У субъекта установлен внутрибрюшинный катетер/порт. (Примечание: внутрибрюшинный порт не будет установлен до тех пор, пока не будет определено, что субъект иным образом подходит для проведения лимфодеплеции до инфузии CAR.B7-H3).
3. Результаты визуализации в течение 10 дней до лимфодеплеции. Визуализация должна проводиться не менее чем через 3 недели после самой последней терапии (используется в качестве исходного показателя для документирования прогрессирования до лимфодеплеции), чтобы задокументировать измеримое или оцениваемое заболевание. Визуализацию не нужно повторять, если она проводится в течение 10 дней до лимфодеплеции.

4. Субъект должен продемонстрировать адекватную функцию органа до лимфодеплеции, как определено ниже. Все анализы должны быть получены в течение 48 часов до лимфодеплеции:

   1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л
   3. Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, если не связан с синдромом Жильбера
   5. АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН (Примечание: если присутствуют внутрипеченочные метастазы в печени, АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 × ВГН)
   6. Креатинин ≤ 2 × ВГН
5. Субъект должен иметь доступный продукт аутологичных трансдуцированных активированных Т-клеток, соответствующий Сертификату о приемке анализа.
6. В течение 28 дней до лимфодеплеции у субъекта не было серьезных хирургических вмешательств.
7. Субъекты должны были прекратить системную химиотерапию как минимум за 21 день до лимфодеплеции.
8. Субъект должен прекратить лучевую терапию как минимум за 21 день до лимфодеплеции.
9. Субъект должен прекратить прием бевацизумаба как минимум за 6 недель до лимфодеплеции.
10. Субъект должен прекратить гормональную терапию (тамоксифен, летрозол и т. д.) по крайней мере за 21 день до лимфодеплеции.
11. Субъект не получал никаких исследуемых препаратов или противоопухолевых вакцин в течение 21 дня до лимфодеплеции.
12. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала лимфодеплетирующей терапии для женщин детородного возраста. Примечание. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд.

5.5 Критерии приемлемости до введения клеточного продукта после лимфодеплеции

1. У субъекта нет признаков неконтролируемой инфекции или сепсиса.
2. Отрицательная беременность в сыворотке в течение 7 дней после первоначального введения клеточного продукта. Если тест на беременность до лимфодеплеции находится в пределах 7-дневного окна, то тест на беременность не нужно повторять.

3. Доказательства адекватной функции органов, как это определено:

   а. Общий билирубин ≤ 2 × ВГН, если это не связано с синдромом Жильбера b. АСТ/АЛТ ≤ 5 × ВГН, если только это не связано с внутрипеченочными метастазами в печени c. Креатинин ≤ 3 × ВГН

4. По мнению клинического исследователя, у субъекта нет клинических признаков быстро прогрессирующего заболевания.
5. Субъект является хорошим кандидатом на лечение клеточным продуктом CAR.B7-H3 по усмотрению клинического исследователя.

Критерий исключения:

1. Субъект беременна или кормит грудью (Примечание: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
2. Судя по рентгенологической оценке, субъект вряд ли является кандидатом на успешную установку внутрибрюшинного катетера.
3. Субъект имеет интрапаренхиматозные метастазы в легкие (обратите внимание, что плевральный выпот не является исключением и что в исследование допускаются субъекты с внутрипаренхиматозным заболеванием печени и субъекты с забрюшинным заболеванием).
4. Субъект имеет текущие признаки и/или симптомы непроходимости кишечника или признаки и/или симптомы непроходимости кишечника в течение 3 месяцев до начала лечения.
5. У субъекта в анамнезе был внутрибрюшной абсцесс в течение последних 3 месяцев.
6. У субъекта в анамнезе перфорация желудочно-кишечного тракта. У субъекта в анамнезе симптоматическая дивертикулярная болезнь, подтвержденная КТ или колоноскопией.

8. Субъект зависит от внутривенной гидратации или полного парентерального питания. 9. Субъект имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.

10. Текущее использование системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг преднизолона в день или его эквивалента; лица, получающие <10 мг в день, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя.

11. Субъект имеет активную инфекцию ВИЧ, HTLV, HBV, HCV (тесты могут быть отложены на момент получения клеток; только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции, будут использоваться для создания трансдуцированных клеток). Примечание. Для соответствия критериям отбора субъекты должны иметь отрицательный результат на антитела к ВИЧ или вирусную нагрузку ВИЧ, отрицательный результат на антитела к HTLV1 и 2 или отрицательный результат ПЦР на HTLV1 и 2, отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В, отрицательный результат на антитела к ВГС или вирусную нагрузку ВГС.