Fase I-studie van autologe CAR-T-cellen gericht op het B7-H3-antigeen in recidiverend epitheliaal ovarium

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor de studie

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door de proefpersoon; proefpersoon kreeg een kopie van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd • 18 jaar op het moment van toestemming.
3. De proefpersoon heeft een adequate prestatiestatus zoals gedefinieerd door de ECOG-score van ≤ 2 (zie BIJLAGE VI - ECOG-prestatiestatus [73]).
4. Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bevestigde epitheliale ovarium-, peritoneale of eileiderkanker hebben en een histologische diagnose van een hoogwaardige sereuze histologie hebben op basis van lokale histopathologische bevindingen.

5. Proefpersonen moeten een terugkerende platina-resistente of platina-refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als:

   a. Ziekte die is verergerd door beeldvorming tijdens het ontvangen van platina OF b. Ziekte die is teruggekeerd binnen 6 maanden na de laatste ontvangst van op platina gebaseerde chemotherapie. Stijgende CA-125 alleen wordt niet beschouwd als platina-resistente of refractaire ziekte. c. Ten minste 2 eerdere regimes hebben gekregen. d. Eerdere therapie met een PARP-remmer heeft gefaald als de patiënt een kiembaan- of somatische BRCA-mutatie heeft.

6. Proefpersonen moeten een evalueerbare ziekte hebben - gedefinieerd als:

   1. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (zie BIJLAGE II - Tumormeting op basis van RECIST 1.1) OF
   2. Niet-meetbare ziekte (gedefinieerd als solide en/of cystische afwijkingen op radiografische beeldvorming die niet voldoen aan de RECIST 1.1-definities voor doellaesies) OF
   3. Ascites en/of pleurale effusie waarvan pathologisch is aangetoond dat het ziektegerelateerd is in de setting van een CA-125 > 2 × ULN.
7. De patiënt kan maximaal 4 eerdere behandelingsschema's hebben (inclusief primaire therapie; niet meer dan 2 eerdere niet-platinagebaseerde therapieën in de platina-resistente/-refractaire setting). Hormonale therapieën die als afzonderlijke middelen worden gebruikt (d.w.z. tamoxifen, aromataseremmers) tellen niet mee voor deze behandelingslimiet, maar andere biologische geneesmiddelen (bevacizumab, PARP-remmers, enz.) tellen wel mee voor deze behandelingslimiet.
8. Proefpersonen moeten in staat zijn om een ​​intraperitoneale poort te laten plaatsen door middel van vasculaire interventionele radiologie of operatief in de operatiekamer. (Opmerking: de intraperitoneale poort wordt pas geplaatst als is vastgesteld dat de patiënt op een andere manier in aanmerking komt voor de CAR.B7-H3-infusie en totdat is vastgesteld dat de patiënt op een andere manier in aanmerking komt voor lymfodepletie).
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteit of om 2 vormen van zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na stopzetting van de studiebehandeling. De twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden, of een barrièremethode plus een hormonale methode of een spiraaltje dat voldoet aan < 1% faalpercentage voor bescherming tegen zwangerschap op het productlabel.
10. De proefpersoon is bereid en in staat om de onderzoeksprocedures na te leven op basis van het oordeel van de onderzoeker of de door het protocol aangewezen persoon.
11. De patiënt is bereid een biopsie te ondergaan voorafgaand aan de behandeling, op het moment van de laatste infusie en op het moment van progressie van de ziekte en de behandelend onderzoeker heeft vastgesteld dat de tumorplaats veilig is voor het nemen van biopsie.

Geschiktheidscriteria voorafgaand aan celaankoop

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming om celverwerving te ondergaan, uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door de proefpersoon; proefpersoon kreeg een kopie van het geïnformeerde toestemmingsformulier voor celverkrijging.
2. Proefpersoon heeft een levensverwachting van ≥ 3 maanden.

3. Proefpersoon heeft bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert
   2. ASAT / ALAT ≤ 3 × ULN (Opmerking: als intrahepatische levermetastasen aanwezig zijn, moeten ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN zijn)
   3. Creatinine ≤ 2 × ULN
   4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) • 40%, zoals gemeten door ECHO, zonder aanvullend bewijs van gedecompenseerd hartfalen.
4. Beeldvormingsresultaten van binnen 90 dagen voorafgaand aan aanschaf om de aanwezigheid van actieve ziekte te beoordelen.
5. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het verkrijgen van cellen een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Opmerking: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden. Er moet documentatie over de postmenopauzale status worden verstrekt.

5.4 Geschiktheidscriteria voorafgaand aan lymfodepletie

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming uitgelegd aan, begrepen door en ondertekend door de proefpersoon; proefpersoon kreeg een kopie van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Proefpersoon heeft een intraperitoneale katheter/poort op zijn plaats. (Opmerking: de intraperitoneale poort wordt pas geplaatst als is vastgesteld dat de patiënt anderszins in aanmerking komt voor lymfodepletie voorafgaand aan de CAR.B7-H3-infusie).
3. Beeldvormingsresultaten van binnen 10 dagen voorafgaand aan lymfodepletie. Beeldvorming moet ten minste 3 weken na de meest recente therapie plaatsvinden (gebruikt als basismeting voor documentatie van progressie vóór de lymfodepletie) om meetbare of beoordeelbare ziekte vast te leggen. Beeldvorming hoeft niet te worden herhaald als het binnen 10 dagen vóór lymfodepletie is.

4. De proefpersoon moet voorafgaand aan lymfodepletie een adequate orgaanfunctie aantonen, zoals hieronder gedefinieerd. Alle tests moeten binnen 48 uur voorafgaand aan lymfodepletie worden verkregen:

   1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^9/L
   4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert
   5. ASAT / ALAT ≤ 3 × ULN (Opmerking: als intrahepatische levermetastasen aanwezig zijn, moeten ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN zijn)
   6. Creatinine ≤ 2 × ULN
5. De proefpersoon moet autoloog getransduceerd geactiveerd T-celproduct beschikbaar hebben dat voldoet aan de acceptatie van het analysecertificaat.
6. Proefpersoon onderging geen grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan lymfodepletie.
7. Proefpersonen moeten ten minste 21 dagen voorafgaand aan lymfodepletie gestopt zijn met systemische chemotherapie.
8. De proefpersoon moet de bestralingstherapie gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan lymfodepletie hebben gestopt.
9. De proefpersoon moet ten minste 6 weken voorafgaand aan lymfodepletie met bevacizumab zijn gestopt.
10. De patiënt moet de hormonale therapie (tamoxifen, letrozol, enz.) gedurende ten minste 21 dagen vóór lymfodepletie hebben stopgezet.
11. De proefpersoon heeft binnen 21 dagen voorafgaand aan lymfodepletie geen onderzoeksmiddelen of tumorvaccins gekregen.
12. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletietherapie voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd. Opmerking: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.

5.5 Geschiktheidscriteria voorafgaand aan toediening van het cellulaire product na lymfodepletie

1. Proefpersoon heeft geen bewijs van ongecontroleerde infectie of sepsis.
2. Negatieve serumzwangerschap binnen 7 dagen na de eerste toediening van het cellulaire product. Als de pre-lymfodepletie zwangerschapstest binnen de 7 dagen valt, hoeft de zwangerschapstest niet herhaald te worden.

3. Bewijs van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   a. Totaal bilirubine ≤ 2 × ULN, tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert b. ASAT / ALAT ≤ 5 × ULN, tenzij toegeschreven aan intrahepatische levermetastasen c. Creatinine ≤ 3 × ULN

4. Proefpersoon heeft volgens de klinische onderzoeker geen klinische indicatie van snel voortschrijdende ziekte.
5. Proefpersoon is een goede kandidaat voor behandeling met het CAR.B7-H3-celproduct naar goeddunken van de klinische onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding (Opmerking: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
2. Op basis van radiografische beoordeling wordt het onwaarschijnlijk geacht dat de patiënt in aanmerking komt voor succesvolle plaatsing van een intraperitoneale katheter.
3. Proefpersoon heeft intraparenchymale longmetastasen (merk op dat pleurale effusies niet exclusief zijn en dat proefpersonen met intraparenchymale leverziekte en proefpersonen met de retroperitoneale ziekte aan het onderzoek zijn toegestaan).
4. Proefpersoon heeft actuele tekenen en/of symptomen van darmobstructie of tekenen en/of symptomen van een darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling.
5. De patiënt heeft in de afgelopen 3 maanden een voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces gehad.
6. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van symptomatische divertikelziekte, bevestigd door CT of colonoscopie.

8. Proefpersoon is afhankelijk van intraveneuze hydratatie of totale parenterale voeding. 9. Proefpersoon heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is.

10. Huidig ​​gebruik van systemische corticosteroïden in doses ≥10 mg prednison per dag of het equivalent daarvan; degenen die dagelijks <10 mg krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.

11. Proefpersoon heeft een actieve infectie met HIV, HTLV, HBV, HCV (testen kunnen in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren). Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten proefpersonen negatief zijn voor HIV-antilichamen of HIV-virale belasting, negatief voor HTLV1- en 2-antilichaam of PCR-negatief voor HTLV1 en 2, negatief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen, negatief voor HCV-antilichaam of HCV-virale belasting.