Estudio de fase I de células T con CAR autólogas dirigidas al antígeno B7-H3 en ovario epitelial recurrente

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para el estudio

1. Consentimiento informado por escrito y autorización de HIPAA para la divulgación de información de salud personal explicada, entendida y firmada por el sujeto; sujeto entregado una copia del formulario de consentimiento informado.
2. Edad • 18 años en el momento del consentimiento.
3. El sujeto tiene un estado funcional adecuado según lo definido por una puntuación ECOG de ≤ 2 (ver APÉNDICE VI - Estado funcional ECOG [73]).
4. Los sujetos deben tener cáncer epitelial de ovario, peritoneal o de las trompas de Falopio confirmado histológica o citológicamente y deben tener un diagnóstico histológico de histología serosa de alto grado basado en hallazgos histopatológicos locales.

5. Los sujetos deben tener una enfermedad recurrente resistente al platino o refractaria al platino definida como:

   una. Enfermedad que ha progresado según las imágenes mientras recibía platino O b. Enfermedad que recidivó dentro de los 6 meses posteriores a la última recepción de quimioterapia basada en platino. El aumento de CA-125 solo no se considera una enfermedad refractaria o resistente al platino. C. Haber recibido al menos 2 regímenes previos. d. Haber fracasado en la terapia previa con un inhibidor de PARP si el sujeto tiene una mutación BRCA de línea germinal o somática.

6. Los sujetos deben tener una enfermedad evaluable, definida como:

   1. Enfermedad medible según RECIST 1.1 (ver APÉNDICE II - Medición de tumores basada en RECIST 1.1) O
   2. Enfermedad no medible (definida como anomalías sólidas y/o quísticas en imágenes radiográficas que no cumplen con las definiciones RECIST 1.1 para lesiones diana) O
   3. Ascitis y/o derrame pleural que se ha demostrado patológicamente que está relacionado con la enfermedad en el contexto de un CA-125 > 2 × LSN.
7. El sujeto puede tener hasta 4 regímenes de tratamiento previos (incluida la terapia primaria; no más de 2 terapias previas no basadas en platino en el entorno resistente/refractario al platino). Terapias hormonales utilizadas como agentes únicos (es decir, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa) no contarán para este límite de tratamiento, sin embargo, otros productos biológicos (bevacizumab, inhibidores de PARP, etc.) sí contarán para este límite de tratamiento.
8. Los sujetos deben poder colocar un puerto intraperitoneal mediante radiología intervencionista vascular o quirúrgicamente en el quirófano. (Nota: el puerto intraperitoneal no se colocará hasta que se determine que el sujeto es elegible para recibir la infusión de CAR.B7-H3 y hasta que se determine que el sujeto es elegible para recibir linfodepleción).
9. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de la actividad heterosexual o a usar 2 formas de métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 180 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal o un dispositivo intrauterino que cumpla con una tasa de falla <1% para la protección contra el embarazo en la etiqueta del producto.
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio según el juicio del investigador o la persona designada por el protocolo.
11. El sujeto está dispuesto a someterse a una biopsia antes del tratamiento, en el momento de la infusión final y en el momento de la progresión de la enfermedad y el investigador tratante determina que el sitio del tumor es seguro para la recolección de la biopsia.

Criterios de elegibilidad antes de la adquisición de células

1. Consentimiento informado por escrito para someterse a la obtención de células explicado, entendido y firmado por el sujeto; sujeto dado una copia del formulario de consentimiento informado para la obtención de células.
2. El sujeto tiene una esperanza de vida ≥ 3 meses.

3. El sujeto tiene evidencia de una función orgánica adecuada según lo definido por:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   2. AST/ALT ≤ 3 × ULN (Nota: si hay metástasis hepáticas intrahepáticas, AST y ALT deben ser ≤ 5 × ULN)
   3. Creatinina ≤ 2 × LSN
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) • 40%, medida por ECHO, sin evidencia adicional de insuficiencia cardíaca descompensada.
4. Resultados de imágenes dentro de los 90 días anteriores a la adquisición para evaluar la presencia de enfermedad activa.
5. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la obtención de células. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos. Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico.

5.4 Criterios de elegibilidad antes del agotamiento de los linfocitos

1. Consentimiento informado por escrito explicado, entendido y firmado por el sujeto; sujeto dado una copia del formulario de consentimiento informado.
2. El sujeto tiene colocado un catéter/puerto intraperitoneal. (Nota: el puerto intraperitoneal no se colocará hasta que se determine que el sujeto reúne los requisitos para recibir linfodepleción antes de la infusión de CAR.B7-H3).
3. Resultados de imágenes dentro de los 10 días anteriores al agotamiento de los linfocitos. Las imágenes deben realizarse al menos 3 semanas después de la terapia más reciente (utilizada como medida de referencia para documentar la progresión antes del agotamiento de los linfocitos) para documentar la enfermedad medible o evaluable. No es necesario repetir las imágenes si se realizan dentro de los 10 días anteriores al agotamiento de los linfocitos.

4. El sujeto debe demostrar una función orgánica adecuada antes del agotamiento de los linfocitos, como se define a continuación. Todas las pruebas deben obtenerse dentro de las 48 horas anteriores al agotamiento de los linfocitos:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
   5. AST/ALT ≤ 3 × ULN (Nota: si hay metástasis hepáticas intrahepáticas, AST y ALT deben ser ≤ 5 × ULN)
   6. Creatinina ≤ 2 × LSN
5. El sujeto debe tener disponible un producto de células T activadas transducidas autólogas que cumpla con la aceptación del Certificado de análisis.
6. El sujeto no se sometió a una cirugía mayor en los 28 días previos al agotamiento de los linfocitos.
7. Los sujetos deben haber interrumpido la quimioterapia sistémica durante al menos 21 días antes del agotamiento de los linfocitos.
8. El sujeto debe haber interrumpido la radioterapia durante al menos 21 días antes del agotamiento de los linfocitos.
9. El sujeto debe haber dejado de tomar bevacizumab durante al menos 6 semanas antes de la depleción de linfocitos.
10. El sujeto debe haber interrumpido la terapia hormonal (tamoxifeno, letrozol, etc.) durante al menos 21 días antes de la depleción de linfocitos.
11. El sujeto no ha recibido ningún agente en investigación ni vacunas contra tumores en los 21 días anteriores a la depleción de linfocitos.
12. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la terapia de eliminación de linfocitos para mujeres participantes en edad fértil. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.

5.5 Criterios de elegibilidad antes de la administración del producto celular después del agotamiento de los linfocitos

1. El sujeto no tiene evidencia de infección no controlada o sepsis.
2. Embarazo en suero negativo dentro de los 7 días de la administración inicial del producto celular. Si la prueba de embarazo previa al agotamiento de los linfocitos está dentro de la ventana de 7 días, entonces no es necesario repetir la prueba de embarazo.

3. Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

   una. Bilirrubina total ≤ 2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert b. AST/ALT ≤ 5 × ULN, a menos que se atribuya a metástasis hepáticas intrahepáticas c. Creatinina ≤ 3 × LSN

4. El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva en opinión del investigador clínico.
5. El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con el producto celular CAR.B7-H3 según el criterio del investigador clínico.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto está embarazada o amamantando (Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
2. Se considera improbable que el sujeto sea un candidato para la colocación exitosa de un catéter intraperitoneal mediante evaluación radiográfica.
3. El sujeto tiene metástasis pulmonares intraparenquimatosas (tenga en cuenta que los derrames pleurales no son excluyentes y que los sujetos con enfermedad hepática intraparenquimatosa y los sujetos con enfermedad retroperitoneal están permitidos en el estudio).
4. El sujeto tiene signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal o signos y/o síntomas de obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
5. El sujeto tiene antecedentes de absceso intraabdominal en los últimos 3 meses.
6. El sujeto tiene antecedentes de perforación gastrointestinal. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad diverticular sintomática, confirmada por TC o colonoscopia.

8. El sujeto depende de hidratación intravenosa o nutrición parenteral total. 9. El sujeto tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto no haya padecido la enfermedad durante al menos cinco años.

10. Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg diarios pueden inscribirse a discreción del investigador.

11. El sujeto tiene una infección activa por VIH, HTLV, VHB, VHC (las pruebas pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). Nota: Para cumplir con la elegibilidad, los sujetos deben ser negativos para anticuerpos contra el VIH o carga viral del VIH, negativos para anticuerpos contra HTLV1 y 2 o PCR negativos para HTLV1 y 2, negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B, negativos para anticuerpos contra el VHC o carga viral del VHC.