Fáze I studie autologních CAR T-buněk cílených na antigen B7-H3 v recidivujícím epiteliálním vaječníku

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení do studie

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních informací vysvětlených, pochopených a podepsaných subjektem; subjekt obdržel kopii formuláře informovaného souhlasu.
2. Věk • 18 let v době udělení souhlasu.
3. Subjekt má odpovídající výkonnostní stav definovaný skóre ECOG ≤ 2 (viz PŘÍLOHA VI – Stav výkonnosti ECOG [73]).
4. Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený epiteliální karcinom vaječníků, peritonea nebo vejcovodu a musí mít histologickou diagnózu serózní histologie vysokého stupně na základě lokálních histopatologických nálezů.

5. Subjekty musí mít rekurentní onemocnění rezistentní na platinu nebo refrakterní na platinu definované jako:

   A. Onemocnění, které progredovalo zobrazením při příjmu platiny NEBO b. Onemocnění, které se opakovalo do 6 měsíců od posledního podání chemoterapie na bázi platiny. Rostoucí pouze CA-125 není považováno za onemocnění odolné vůči platině nebo refrakterní. C. Absolvování alespoň 2 předchozích režimů. d. Selhala předchozí léčba inhibitorem PARP, pokud má subjekt zárodečnou nebo somatickou mutaci BRCA.

6. Subjekty musí mít vyhodnotitelné onemocnění – definované jako:

   1. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 (viz PŘÍLOHA II – Měření nádoru na základě RECIST 1.1) NEBO
   2. Neměřitelné onemocnění (definované jako solidní a/nebo cystické abnormality na rentgenovém zobrazení, které nesplňují definice RECIST 1.1 pro cílové léze) NEBO
   3. Ascites a/nebo pleurální výpotek, u kterých bylo patologicky prokázáno, že souvisí s onemocněním při nastavení CA-125 > 2 × ULN.
7. Subjekt může mít až 4 předchozí léčebné režimy (včetně primární terapie; ne více než 2 předchozí terapie bez platiny v nastavení rezistence/refrakternosti na platinu). Hormonální terapie používané jako samostatné látky (tj. tamoxifen, inhibitory aromatázy) se do tohoto léčebného limitu nezapočítávají, nicméně ostatní biologická léčiva (bevacizumab, inhibitory PARP atd.) se do tohoto léčebného limitu započítávají.
8. Subjekty musí mít možnost umístit intraperitoneální port buď vaskulární intervenční radiologií nebo chirurgicky na operačním sále. (Poznámka: Intraperitoneální port nebude umístěn, dokud nebude u subjektu stanoveno, že je jinak způsobilý k podání infuze CAR.B7-H3, a dokud nebude stanoveno, že subjekt je jinak způsobilý k podání lymfodeplece).
9. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy vysoce účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 180 dnů po ukončení studijní léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody nebo nitroděložního tělíska, které splňuje < 1% míru selhání ochrany před otěhotněním v etiketě produktu.
10. Subjekt je ochoten a schopen vyhovět studijním postupům na základě úsudku zkoušejícího nebo navrženého protokolu.
11. Subjekt je ochoten podstoupit biopsii před léčbou, v době poslední infuze a v době progrese onemocnění a místo nádoru určí ošetřující výzkumník jako bezpečné pro odběr biopsie.

Kritéria způsobilosti před pořízením buněk

1. Písemný informovaný souhlas podstoupit odběr buněk vysvětlený, pochopený a podepsaný subjektem; subjekt dostal kopii formuláře informovaného souhlasu s odběrem buněk.
2. Subjekt má očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.

3. Subjekt má důkazy o adekvátní funkci orgánu, jak je definováno:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud není připsáno Gilbertovu syndromu
   2. AST/ALT ≤ 3 × ULN (Poznámka: pokud jsou přítomny intrahepatální jaterní metastázy, AST a ALT musí být ≤ 5 × ULN)
   3. Kreatinin ≤ 2 × ULN
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) • 40 %, měřeno pomocí ECHO, bez dalších známek dekompenzovaného srdečního selhání.
4. Výsledky zobrazování do 90 dnů před odběrem k posouzení přítomnosti aktivního onemocnění.
5. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem buněk. Poznámka: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců. Musí být předložena dokumentace o postmenopauzálním stavu.

5.4 Kritéria způsobilosti před lymfodeplecí

1. Písemný informovaný souhlas vysvětlený, srozumitelný a podepsaný subjektem; subjekt dostal kopii formuláře informovaného souhlasu.
2. Subjekt má zaveden intraperitoneální katétr/port. (Poznámka: Intraperitoneální port nebude umístěn, dokud nebude u subjektu před infuzí CAR.B7-H3 stanoveno, že je jinak způsobilý k lymfodepleci).
3. Výsledky zobrazování do 10 dnů před lymfodeplecí. K zobrazení měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění musí dojít alespoň 3 týdny po poslední terapii (používá se jako základní měřítko pro dokumentaci progrese před lymfodeplecí). Snímání není nutné opakovat, pokud je do 10 dnů před lymfodeplecí.

4. Subjekt musí prokázat adekvátní orgánovou funkci před lymfodeplecí, jak je definováno níže. Všechny testy musí být provedeny do 48 hodin před lymfodeplecí:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l
   3. Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud není připsáno Gilbertovu syndromu
   5. AST/ALT ≤ 3 × ULN (Poznámka: pokud jsou přítomny intrahepatální jaterní metastázy, AST a ALT musí být ≤ 5 × ULN)
   6. Kreatinin ≤ 2 × ULN
5. Subjekt musí mít k dispozici autologní transdukovaný produkt aktivovaných T buněk, který splňuje akceptaci Certifikátu analýzy.
6. Subjekt neprodělal žádnou větší operaci během 28 dnů před lymfodeplecí.
7. Subjekty musí přerušit systémovou chemoterapii alespoň 21 dní před lymfodeplecí.
8. Subjekt musí přerušit radiační terapii alespoň 21 dní před lymfodeplecí.
9. Subjekt musí vysadit bevacizumab alespoň 6 týdnů před lymfodeplecí.
10. Subjekt musí mít ukončenou hormonální léčbu (tamoxifen, letrozol atd.) alespoň 21 dní před lymfodeplecí.
11. Subjekt nedostal žádné zkoumané látky ani žádné nádorové vakcíny během 21 dnů před lymfodeplecí.
12. Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před lymfodepleční terapií u žen ve fertilním věku. Poznámka: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.

5.5 Kritéria způsobilosti před podáním buněčného produktu po lymfodepleci

1. Subjekt nemá žádné známky nekontrolované infekce nebo sepse.
2. Negativní sérové ​​těhotenství do 7 dnů od počátečního podání buněčného produktu. Pokud je předlymfodepleční těhotenský test v rozmezí 7 dnů, není třeba těhotenský test opakovat.

3. Důkaz o přiměřené funkci orgánu, jak je definováno:

   A. Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN, pokud to není připisováno Gilbertovu syndromu b. AST/ALT ≤ 5 × ULN, pokud není přisuzováno intrahepatálním jaterním metastázám c. Kreatinin ≤ 3 × ULN

4. Subjekt nemá žádné klinické známky rychle progredujícího onemocnění podle názoru klinického výzkumníka.
5. Subjekt je dobrým kandidátem pro léčbu buněčným produktem CAR.B7-H3 podle uvážení klinického výzkumníka.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt je těhotný nebo kojící (Poznámka: Mateřské mléko nemůže být skladováno pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
2. Subjekt se považuje za nepravděpodobného jako kandidáta na úspěšné zavedení intraperitoneálního katétru pomocí radiografického hodnocení.
3. Subjekt má intraparenchymální plicní metastázy (všimněte si, že pleurální výpotky nejsou vylučující a že subjekty s intraparenchymálním onemocněním jater a subjekty s retroperitoneálním onemocněním jsou povoleny ve studii).
4. Subjekt má současné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce nebo známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 3 měsíců před zahájením léčby.
5. Subjekt měl v průběhu posledních 3 měsíců v anamnéze intraabdominální absces.
6. Subjekt má v anamnéze gastrointestinální perforaci. Subjekt má v anamnéze symptomatickou divertikulární chorobu, potvrzenou CT nebo kolonoskopií.

8. Subjekt je závislý na intravenózní hydrataci nebo celkové parenterální výživě. 9. Subjekt má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.

10. Současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg prednisonu denně nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg denně, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.

11. Subjekt má aktivní infekci HIV, HTLV, HBV, HCV (testy mohou probíhat v době odběru buněk; pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce budou použity k vytvoření transdukovaných buněk). Poznámka: Pro splnění způsobilosti se vyžaduje, aby subjekty byly negativní na protilátky HIV nebo virovou zátěž HIV, negativní na protilátky HTLV1 a 2 nebo PCR negativní na HTLV1 a 2, negativní na povrchový antigen hepatitidy B, negativní na protilátky HCV nebo virovou zátěž HCV.