Fase I-studie av autologe CAR-T-celler rettet mot B7-H3-antigenet i tilbakevendende epiteliale eggstokker

Inklusjonskriterier:

Inkluderingskriterier for studien

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon forklart til, forstått av og signert av personen; emnet får en kopi av skjemaet for informert samtykke.
2. Alder • 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Personen har tilstrekkelig ytelsesstatus som definert av ECOG-score på ≤ 2 (se APPENDIKS VI - ECOG-ytelsesstatus [73]).
4. Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk bekreftet epitelial ovarie-, peritoneal- eller egglederkreft og må ha en histologisk diagnose av høygradig serøs histologi basert på lokale histopatologiske funn.

5. Forsøkspersoner må ha tilbakevendende platina-resistent eller platina-refraktær sykdom definert som:

   en. Sykdom som har utviklet seg ved bildebehandling mens du mottar platina ELLER b. Sykdom som har gjentatt seg innen 6 måneder etter siste mottak av platinabasert kjemoterapi. Rising CA-125 bare anses ikke som platina-resistent eller refraktær sykdom. c. Etter å ha mottatt minst 2 tidligere kurer. d. Har mislyktes tidligere behandling med en PARP-hemmer hvis pasienten har en kimlinje eller somatisk BRCA-mutasjon.

6. Forsøkspersoner må ha evaluerbar sykdom - definert som:

   1. Målbar sykdom per RECIST 1.1 (se APPENDIKS II - Tumormåling basert på RECIST 1.1) ELLER
   2. Ikke-målbar sykdom (definert som solide og/eller cystiske abnormiteter på røntgenbilde som ikke oppfyller RECIST 1.1-definisjonene for mållesjoner) ELLER
   3. Ascites og/eller pleural effusjon som er patologisk påvist å være sykdomsrelatert i en CA-125 > 2 × ULN.
7. Pasienten kan ha opptil 4 tidligere behandlingsregimer (inkludert primærbehandling; ikke mer enn 2 tidligere ikke-platinabaserte terapier i platinaresistent/-refraktær setting). Hormonelle terapier brukt som enkeltmidler (dvs. tamoxifen, aromatasehemmere) vil ikke telle mot denne behandlingsgrensen, men andre biologiske midler (bevacizumab, PARP-hemmere, etc.) vil telle mot denne behandlingsgrensen.
8. Forsøkspersonene må kunne ha en intraperitoneal port plassert enten ved vaskulær intervensjonsradiologi eller kirurgisk på operasjonsstuen. (Merk: Den intraperitoneale porten vil ikke plasseres før forsøkspersonen er fastslått å være ellers kvalifisert til å motta CAR.B7-H3-infusjon og før forsøkspersonen er fastslått å være kvalifisert for ellers å motta lymfodeplesjon).
9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 180 dager etter avsluttet studiebehandling. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode eller en intrauterin enhet som oppfyller < 1 % feilrate for beskyttelse mot graviditet i produktetiketten.
10. Forsøkspersonen er villig og i stand til å etterleve studieprosedyrer basert på etterforskerens eller protokollutvalgtes vurdering.
11. Forsøkspersonen er villig til å gjennomgå en biopsi før behandling, på tidspunktet for den endelige infusjonen og på tidspunktet for sykdomsprogresjon, og svulststedet er bestemt som trygt av den behandlende etterforskeren for innsamling av biopsi.

Kvalifikasjonskriterier før celleanskaffelse

1. Skriftlig informert samtykke til å gjennomgå celleanskaffelse forklart til, forstått av og signert av personen; emnet gitt en kopi av informert samtykkeskjema for celleanskaffelse.
2. Forsøkspersonen har forventet levealder ≥ 3 måneder.

3. Subjektet har bevis på adekvat organfunksjon som definert av:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, med mindre det tilskrives Gilberts syndrom
   2. ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN (Merk: hvis intrahepatiske levermetastaser er tilstede, må ASAT og ALAT være ≤ 5 × ULN)
   3. Kreatinin ≤ 2 × ULN
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) • 40 %, målt med ECHO, uten ytterligere bevis på dekompensert hjertesvikt.
4. Bilderesultater innen 90 dager før anskaffelse for å vurdere tilstedeværelsen av aktiv sykdom.
5. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før celleanskaffelse. Merk: Kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder. Dokumentasjon på postmenopausal status skal fremlegges.

5.4 Kvalifikasjonskriterier før lymfodeplesjon

1. Skriftlig informert samtykke forklart til, forstått av og signert av personen; emnet får en kopi av skjemaet for informert samtykke.
2. Pasienten har et intraperitonealt kateter/port på plass. (Merk: Den intraperitoneale porten vil ikke plasseres før forsøkspersonen er fastslått å være ellers kvalifisert til å motta lymfodeplesjon før CAR.B7-H3-infusjonen).
3. Bilderesultater innen 10 dager før lymfodeplesjon. Bildediagnostikk må skje minst 3 uker etter siste behandling (brukt som baselinemål for dokumentasjon av progresjon før lymfodeplesjonen) for å dokumentere målbar eller vurderebar sykdom. Bildebehandling trenger ikke å gjentas hvis det er innen 10 dager før lymfodeplesjon.

4. Pasienten må demonstrere tilstrekkelig organfunksjon før lymfodeplesjon som definert nedenfor. Alle tester må gjennomføres innen 48 timer før lymfodeplesjon:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Blodplateantall ≥100 × 10^9/L
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, med mindre det tilskrives Gilberts syndrom
   5. ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN (Merk: hvis intrahepatiske levermetastaser er tilstede, må ASAT og ALAT være ≤ 5 × ULN)
   6. Kreatinin ≤ 2 × ULN
5. Forsøkspersonen må ha tilgjengelig autologt transdusert aktiverte T-celleprodukt som oppfyller analysesertifikatet.
6. Pasienten hadde ingen større operasjon innen 28 dager før lymfodeplesjon.
7. Pasienter må ha stoppet systemisk kjemoterapi i minst 21 dager før lymfodeplesjon.
8. Pasienten må ha stoppet strålebehandling i minst 21 dager før lymfodeplesjon.
9. Pasienten må ha sluttet med bevacizumab i minst 6 uker før lymfodeplesjon.
10. Pasienten må ha stoppet hormonbehandling (tamoxifen, letrozol, etc.) i minst 21 dager før lymfodeplesjon.
11. Pasienten har ikke mottatt noen undersøkelsesmidler eller noen tumorvaksiner innen 21 dager før lymfodeplesjon.
12. Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før lymfodepletteringsbehandling for kvinnelige deltakere i fertil alder. Merk: Kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.

5.5 Kvalifikasjonskriterier før cellulær produktadministrasjon etter lymfodeplesjon

1. Pasienten har ingen tegn på ukontrollert infeksjon eller sepsis.
2. Negativ serumgraviditet innen 7 dager etter den første cellulære produktadministrasjonen. Hvis pre-lymfodeplesjonsgraviditetstesten er innenfor 7-dagersvinduet, trenger ikke graviditetstesten å gjentas.

3. Bevis på adekvat organfunksjon som definert av:

   en. Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN, med mindre det tilskrives Gilberts syndrom b. ASAT/ALAT ≤ 5 × ULN, med mindre det tilskrives intrahepatiske levermetastaser c. Kreatinin ≤ 3 × ULN

4. Personen har ingen klinisk indikasjon på raskt progredierende sykdom etter den kliniske utrederens oppfatning.
5. Forsøkspersonen er en god kandidat for behandling med CAR.B7-H3 celleprodukt etter den kliniske utrederens skjønn.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersonen er gravid eller ammer (Merk: Morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens moren behandles under studien).
2. Forsøkspersonen anses som usannsynlig å være en kandidat for vellykket intraperitoneal kateterplassering ved radiografisk vurdering.
3. Forsøkspersonen har intraparenkymale lungemetastaser (merk at pleurale effusjoner ikke er ekskluderende og at personer med intraparenkymal leversykdom og personer med retroperitoneal sykdom er tillatt i studien).
4. Pasienten har aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 3 måneder før behandlingsstart.
5. Pasienten har en historie med intraabdominal abscess i løpet av de siste 3 månedene.
6. Personen har en historie med gastrointestinal perforering. Personen har en historie med symptomatisk divertikkelsykdom, bekreftet ved CT eller koloskopi.

8. Personen er avhengig av intravenøs hydrering eller total parenteral ernæring. 9. Personen har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri for i minst fem år.

10. Nåværende bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison daglig eller tilsvarende; de som får <10 mg daglig kan bli registrert etter utrederens skjønn.

11. Forsøkspersonen har aktiv infeksjon med HIV, HTLV, HBV, HCV (tester kan være under behandling på tidspunktet for celleanskaffelse; bare de prøvene som bekrefter mangel på aktiv infeksjon vil bli brukt til å generere transduserte celler). Merk: For å oppfylle kvalifikasjoner kreves det at forsøkspersoner er negative for HIV-antistoff eller HIV-viral belastning, negative for HTLV1- og 2-antistoff eller PCR-negative for HTLV1 og 2, negative for Hepatitt B-overflateantigen, negative for HCV-antistoff eller HCV-viral belastning.