Studio di fase I sulle cellule CAR-T autologhe mirate all'antigene B7-H3 nell'ovaio epiteliale ricorrente

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per lo studio

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali spiegate, comprese e firmate dal soggetto; soggetto ha consegnato una copia del modulo di consenso informato.
2. Età • 18 anni al momento del consenso.
3. Il soggetto ha un performance status adeguato come definito da un punteggio ECOG di ≤ 2 (vedere APPENDICE VI - ECOG Performance Status [73]).
4. - I soggetti devono avere un carcinoma ovarico epiteliale, peritoneale o delle tube di Falloppio confermato istologicamente o citologicamente e devono avere una diagnosi istologica di istologia sierosa di alto grado basata su reperti istopatologici locali.

5. I soggetti devono avere una malattia ricorrente resistente al platino o refrattaria al platino definita come:

   un. Malattia che è progredita mediante imaging durante la somministrazione di platino OPPURE b. Malattia che si è ripresentata entro 6 mesi dall'ultima assunzione di chemioterapia a base di platino. Solo l'aumento del CA-125 non è considerato una malattia resistente al platino o refrattaria. c. Aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti. d. Hanno fallito una precedente terapia con un inibitore di PARP se il soggetto ha una mutazione BRCA germinale o somatica.

6. I soggetti devono avere una malattia valutabile - definita come:

   1. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (vedi APPENDICE II - Misurazione del tumore basata su RECIST 1.1) OPPURE
   2. Malattia non misurabile (definita come anomalie solide e/o cistiche all'imaging radiografico che non soddisfano le definizioni RECIST 1.1 per le lesioni target) OPPURE
   3. Ascite e/o versamento pleurico che è stato patologicamente dimostrato essere correlato alla malattia nel contesto di un CA-125 > 2 × ULN.
7. Il soggetto può avere fino a 4 regimi di trattamento precedenti (inclusa la terapia primaria; non più di 2 precedenti terapie non a base di platino nell'impostazione resistente/refrattaria al platino). Terapie ormonali utilizzate come singoli agenti (es. tamoxifene, inibitori dell'aromatasi) non contano per questo limite di trattamento, tuttavia altri farmaci biologici (bevacizumab, inibitori di PARP, ecc.) contano per questo limite di trattamento.
8. I soggetti devono essere in grado di avere una porta intraperitoneale posizionata mediante radiologia interventistica vascolare o chirurgicamente in sala operatoria. (Nota: la porta intraperitoneale non verrà posizionata fino a quando il soggetto non sarà determinato per essere altrimenti idoneo a ricevere l'infusione CAR.B7-H3 e fino a quando il soggetto non sarà determinato per essere altrimenti idoneo a ricevere la linfodeplezione).
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera, o un metodo di barriera più un metodo ormonale o un dispositivo intrauterino che soddisfi < 1% tasso di fallimento per la protezione dalla gravidanza nell'etichetta del prodotto.
10. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio basate sul giudizio dello sperimentatore o del designato del protocollo.
11. Il soggetto è disposto a sottoporsi a una biopsia prima del trattamento, al momento dell'infusione finale e al momento della progressione della malattia e il sito del tumore è determinato dall'investigatore curante per la raccolta della biopsia.

Criteri di ammissibilità prima dell'approvvigionamento di celle

1. Consenso informato scritto a sottoporsi al prelievo cellulare spiegato, compreso e firmato dal soggetto; soggetto ha dato una copia del modulo di consenso informato per l'approvvigionamento di cellule.
2. Il soggetto ha un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

3. Il soggetto ha evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

   1. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, a meno che non sia attribuito alla sindrome di Gilbert
   2. AST/ALT ≤ 3 × ULN (Nota: se sono presenti metastasi epatiche intraepatiche, AST e ALT devono essere ≤ 5 × ULN)
   3. Creatinina ≤ 2 × ULN
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) • 40%, come misurato da ECHO, senza ulteriore evidenza di scompenso cardiaco scompensato.
4. Risultati di imaging entro 90 giorni prima dell'approvvigionamento per valutare la presenza di malattia attiva.
5. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima del prelievo cellulare. Nota: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi. Deve essere fornita la documentazione dello stato postmenopausale.

5.4 Criteri di ammissibilità prima della linfodeplezione

1. Consenso informato scritto spiegato, compreso e firmato dal soggetto; soggetto ha dato una copia del modulo di consenso informato.
2. Il soggetto ha un catetere/porta intraperitoneale in posizione. (Nota: la porta intraperitoneale non verrà posizionata fino a quando il soggetto non sarà determinato per essere altrimenti idoneo a ricevere la linfodeplezione prima dell'infusione CAR.B7-H3).
3. Risultati di imaging entro 10 giorni prima della linfodeplezione. L'imaging deve avvenire almeno 3 settimane dopo la terapia più recente (utilizzata come misura di base per la documentazione della progressione prima della linfodeplezione) per documentare una malattia misurabile o valutabile. L'imaging non deve essere ripetuto se è entro 10 giorni prima della linfodeplezione.

4. - Il soggetto deve dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi prima della linfodeplezione come definito di seguito. Tutti i test devono essere ottenuti entro 48 ore prima della linfodeplezione:

   1. Emoglobina ≥ 9 g/dL
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, a meno che non sia attribuito alla sindrome di Gilbert
   5. AST/ALT ≤ 3 × ULN (Nota: se sono presenti metastasi epatiche intraepatiche, AST e ALT devono essere ≤ 5 × ULN)
   6. Creatinina ≤ 2 × ULN
5. Il soggetto deve avere a disposizione un prodotto di cellule T attivate trasdotte autologhe che soddisfi l'accettazione del certificato di analisi.
6. Il soggetto non ha subito interventi chirurgici importanti nei 28 giorni precedenti la linfodeplezione.
7. I soggetti devono aver interrotto la chemioterapia sistemica per almeno 21 giorni prima della linfodeplezione.
8. - Il soggetto deve aver interrotto la radioterapia per almeno 21 giorni prima della linfodeplezione.
9. - Il soggetto deve aver interrotto bevacizumab per almeno 6 settimane prima della linfodeplezione.
10. - Il soggetto deve aver interrotto la terapia ormonale (tamoxifene, letrozolo, ecc.) per almeno 21 giorni prima della linfodeplezione.
11. - Il soggetto non ha ricevuto agenti sperimentali o vaccini antitumorali nei 21 giorni precedenti la linfodeplezione.
12. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della terapia linfodepletiva per partecipanti di sesso femminile in età fertile. Nota: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.

5.5 Criteri di ammissibilità prima della somministrazione del prodotto cellulare dopo linfodeplezione

1. Il soggetto non ha evidenza di infezione incontrollata o sepsi.
2. Gravidanza sierica negativa entro 7 giorni dalla somministrazione iniziale del prodotto cellulare. Se il test di gravidanza pre-linfodeplezione rientra nella finestra di 7 giorni, non è necessario ripetere il test di gravidanza.

3. Evidenza di un'adeguata funzione d'organo come definita da:

   un. Bilirubina totale ≤ 2 × ULN, a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert b. AST/ALT ≤ 5 × ULN, a meno che non sia attribuito a metastasi epatiche intraepatiche c. Creatinina ≤ 3 × ULN

4. Il soggetto non ha alcuna indicazione clinica di una malattia in rapida progressione secondo l'opinione dello sperimentatore clinico.
5. Il soggetto è un buon candidato per il trattamento con il prodotto cellulare CAR.B7-H3 a discrezione dello sperimentatore clinico.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto è in gravidanza o in allattamento (Nota: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio).
2. Si ritiene improbabile che il soggetto sia un candidato per il corretto posizionamento del catetere intraperitoneale mediante valutazione radiografica.
3. - Il soggetto ha metastasi polmonari intraparenchimali (si noti che i versamenti pleurici non sono esclusi e che i soggetti con malattia epatica intraparenchimale e soggetti con malattia retroperitoneale sono ammessi nello studio).
4. - Il soggetto presenta segni e/o sintomi attuali di ostruzione intestinale o segni e/o sintomi di ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
5. Il soggetto ha una storia di ascesso intra-addominale negli ultimi 3 mesi.
6. Il soggetto ha una storia di perforazione gastrointestinale. - Il soggetto ha una storia di malattia diverticolare sintomatica, confermata da TC o colonscopia.

8. Il soggetto dipende dall'idratazione per via endovenosa o dalla nutrizione parenterale totale. 9. Il soggetto ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.

10. Uso corrente di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg di prednisone al giorno o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg al giorno possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.

11. Il soggetto ha un'infezione attiva da HIV, HTLV, HBV, HCV (i test possono essere in sospeso al momento del prelievo delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte). Nota: per soddisfare l'idoneità, i soggetti devono essere negativi per anticorpi HIV o carica virale HIV, negativi per anticorpi HTLV1 e 2 o PCR negativi per HTLV1 e 2, negativi per antigene di superficie dell'epatite B, negativi per anticorpi HCV o carica virale HCV.