Fase I undersøgelse af autologe CAR T-celler målrettet mod B7-H3 antigenet i recidiverende epitelovarie

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for undersøgelsen

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger forklaret til, forstået af og underskrevet af emnet; emnet får en kopi af den informerede samtykkeerklæring.
2. Alder • 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Forsøgspersonen har tilstrækkelig præstationsstatus som defineret ved ECOG-score på ≤ 2 (se APPENDIKS VI - ECOG Performance Status [73]).
4. Forsøgspersonerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet epitelial ovarie-, peritoneal- eller æggeledercancer og skal have en histologisk diagnose af højgradig serøs histologi baseret på lokale histopatologiske fund.

5. Forsøgspersoner skal have tilbagevendende platin-resistent eller platin-refraktær sygdom defineret som:

   en. Sygdom, der har udviklet sig ved billeddannelse, mens du har fået platin ELLER b. Sygdom, der er vendt tilbage inden for 6 måneder efter sidste modtagelse af platinbaseret kemoterapi. Rising CA-125 alene betragtes ikke som platin-resistent eller refraktær sygdom. c. Efter at have modtaget mindst 2 tidligere regimer. d. Har svigtet tidligere behandling med en PARP-hæmmer, hvis forsøgspersonen har en kimlinie eller somatisk BRCA-mutation.

6. Forsøgspersoner skal have evaluerbar sygdom - defineret som:

   1. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1 (se APPENDIKS II - Tumormåling baseret på RECIST 1.1) ELLER
   2. Ikke-målbar sygdom (defineret som faste og/eller cystiske abnormiteter på røntgenbilleder, der ikke opfylder RECIST 1.1-definitionerne for mållæsioner) ELLER
   3. Ascites og/eller pleural effusion, der er patologisk påvist at være sygdomsrelateret ved en CA-125 > 2 × ULN.
7. Forsøgspersonen kan have op til 4 tidligere behandlingsregimer (inklusive primær terapi; ikke mere end 2 tidligere ikke-platin-baserede terapier i platin-resistent/-refraktær indstilling). Hormonelle terapier, der anvendes som enkeltmidler (dvs. tamoxifen, aromatasehæmmere) vil ikke tælle med i denne behandlingsgrænse, men andre biologiske lægemidler (bevacizumab, PARP-hæmmere osv.) vil tælle med i denne behandlingsgrænse.
8. Forsøgspersoner skal kunne have en intraperitoneal port placeret enten ved vaskulær interventionel radiologi eller kirurgisk på operationsstuen. (Bemærk: Den intraperitoneale port vil ikke blive placeret, før forsøgspersonen er bestemt til ellers at være berettiget til at modtage CAR.B7-H3-infusionen, og indtil forsøgspersonen er bestemt til ellers at være berettiget til at modtage lymfodepletion).
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge 2 former for yderst effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 180 dage efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode eller en intrauterin enhed, der opfylder < 1 % svigtfrekvens for beskyttelse mod graviditet i produktetiketten.
10. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer baseret på efterforskerens eller protokoludnævntes vurdering.
11. Forsøgspersonen er villig til at gennemgå en biopsi før behandling, på tidspunktet for den endelige infusion og på tidspunktet for sygdomsprogression, og tumorstedet er afgjort af den behandlende investigator til biopsiopsamling.

Berettigelseskriterier forud for celleindkøb

1. Skriftligt informeret samtykke til at gennemgå celleanskaffelse forklaret til, forstået af og underskrevet af forsøgspersonen; emnet får en kopi af informeret samtykkeformular til celleanskaffelse.
2. Forsøgspersonen har en forventet levetid ≥ 3 måneder.

3. Forsøgspersonen har bevis for tilstrækkelig organfunktion som defineret af:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, medmindre det tilskrives Gilberts syndrom
   2. ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN (Bemærk: hvis intrahepatiske levermetastaser er til stede, skal ASAT og ALAT være ≤ 5 × ULN)
   3. Kreatinin ≤ 2 × ULN
   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) • 40 %, målt ved ECHO, uden yderligere tegn på dekompenseret hjertesvigt.
4. Billeddiagnostik resultater fra inden for 90 dage før anskaffelse for at vurdere tilstedeværelsen af ​​aktiv sygdom.
5. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før celleudtagning. Bemærk: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder. Der skal fremlægges dokumentation for postmenopausal status.

5.4 Berettigelseskriterier forud for lymfodepletion

1. Skriftligt informeret samtykke forklaret til, forstået af og underskrevet af emnet; emnet får en kopi af informeret samtykkeformular.
2. Forsøgspersonen har et intraperitonealt kateter/port på plads. (Bemærk: Den intraperitoneale port vil ikke blive placeret, før forsøgspersonen er bestemt til ellers at være berettiget til at modtage lymfodepletion før CAR.B7-H3-infusionen).
3. Billeddannelsesresultater inden for 10 dage før lymfodepletion. Billeddiagnostik skal ske mindst 3 uger efter seneste behandling (anvendes som baseline-mål til dokumentation af progression før lymfodepletionen) for at dokumentere målbar eller vurderelig sygdom. Billeddannelse behøver ikke at blive gentaget, hvis det er inden for 10 dage før lymfodepletion.

4. Forsøgspersonen skal demonstrere tilstrækkelig organfunktion før lymfodepletion som defineret nedenfor. Alle test skal udføres inden for 48 timer før lymfodepletion:

   1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   2. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Blodpladeantal ≥100 × 10^9/L
   4. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN, medmindre det tilskrives Gilberts syndrom
   5. ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN (Bemærk: hvis intrahepatiske levermetastaser er til stede, skal ASAT og ALAT være ≤ 5 × ULN)
   6. Kreatinin ≤ 2 × ULN
5. Forsøgspersonen skal have tilgængeligt autologt transduceret aktiveret T-celleprodukt, der opfylder analysecertifikatets accept.
6. Forsøgspersonen havde ingen større operation inden for 28 dage før lymfodepletion.
7. Forsøgspersoner skal have stoppet systemisk kemoterapi i mindst 21 dage før lymfodepletion.
8. Forsøgspersonen skal have stoppet strålebehandlingen i mindst 21 dage før lymfodepletion.
9. Forsøgspersonen skal have stoppet med bevacizumab i mindst 6 uger før lymfodepletion.
10. Forsøgspersonen skal have stoppet hormonbehandling (tamoxifen, letrozol osv.) i mindst 21 dage før lymfodepletion.
11. Forsøgspersonen har ikke modtaget forsøgsmidler eller tumorvacciner inden for 21 dage før lymfodepletion.
12. Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før lymfodepleterende behandling for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder. Bemærk: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.

5.5 Berettigelseskriterier før cellulær produktadministration efter lymfodepletion

1. Forsøgspersonen har ingen tegn på ukontrolleret infektion eller sepsis.
2. Negativ serumgraviditet inden for 7 dage efter den indledende cellulære produktadministration. Hvis præ-lymfodepletion graviditetstesten er inden for 7 dages vinduet, behøver graviditetstesten ikke at blive gentaget.

3. Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret af:

   en. Total bilirubin ≤ 2 × ULN, medmindre det tilskrives Gilberts syndrom b. ASAT/ALAT ≤ 5 × ULN, medmindre det tilskrives intrahepatiske levermetastaser c. Kreatinin ≤ 3 × ULN

4. Forsøgspersonen har ingen klinisk indikation for hurtigt fremadskridende sygdom efter den kliniske investigator.
5. Forsøgspersonen er en god kandidat til behandling med CAR.B7-H3-celleprodukt efter den kliniske investigators skøn.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen er gravid eller ammer (Bemærk: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i undersøgelsen).
2. Forsøgspersonen vurderes usandsynligt at være en kandidat til vellykket intraperitoneal kateterplacering ved røntgenundersøgelse.
3. Forsøgspersonen har intraparenkymale lungemetastaser (bemærk, at pleurale effusioner ikke er ekskluderende, og at forsøgspersoner med intraparenkymal leversygdom og forsøgspersoner med retroperitoneal sygdom er tilladt i undersøgelsen).
4. Forsøgspersonen har aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før påbegyndelse af behandlingen.
5. Forsøgspersonen har en historie med intraabdominal abscess inden for de seneste 3 måneder.
6. Personen har en historie med gastrointestinal perforation. Personen har en historie med symptomatisk divertikulær sygdom, bekræftet ved CT eller koloskopi.

8. Forsøgspersonen er afhængig af intravenøs hydrering eller total parenteral ernæring. 9. Forsøgspersonen har en kendt yderligere malignitet, som er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.

10. Nuværende brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison dagligt eller tilsvarende; dem, der får <10 mg dagligt, kan tilmeldes efter investigatorens skøn.

11. Forsøgsperson har aktiv infektion med HIV, HTLV, HBV, HCV (test kan afventes på tidspunktet for celleudtagning; kun de prøver, der bekræfter mangel på aktiv infektion, vil blive brugt til at generere transducerede celler). Bemærk: For at opfylde berettigelsen skal forsøgspersoner være negative for HIV-antistof eller HIV-viral belastning, negative for HTLV1- og 2-antistof eller PCR-negative for HTLV1 og 2, negative for Hepatitis B-overfladeantigen, negative for HCV-antistof eller HCV-virusbelastning.