Phase-I-Studie zu autologen CAR-T-Zellen, die auf das B7-H3-Antigen in rezidivierenden epithelialen Ovarien abzielen

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für die Studie

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen, die dem Probanden erklärt, verstanden und von ihm unterzeichnet wurden; Person eine Kopie der Einwilligungserklärung erhalten.
2. Alter • 18 Jahre zum Zeitpunkt der Zustimmung.
3. Der Proband hat einen angemessenen Leistungsstatus, wie durch einen ECOG-Score von ≤ 2 definiert (siehe ANHANG VI – ECOG-Leistungsstatus [73]).
4. Die Probanden müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten epithelialen Eierstock-, Peritoneal- oder Eileiterkrebs haben und eine histologische Diagnose einer hochgradigen serösen Histologie basierend auf lokalen histopathologischen Befunden haben.

5. Die Probanden müssen eine rezidivierende platinresistente oder platinrefraktäre Erkrankung haben, die wie folgt definiert ist:

   a. Krankheit, die durch Bildgebung während der Behandlung mit Platin fortgeschritten ist ODER b. Krankheit, die innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie wieder aufgetreten ist. Steigender CA-125 allein wird nicht als platinresistente oder refraktäre Erkrankung angesehen. c. Nachdem Sie mindestens 2 frühere Therapien erhalten haben. d. Eine vorherige Therapie mit einem PARP-Inhibitor ist fehlgeschlagen, wenn das Subjekt eine Keimbahn- oder somatische BRCA-Mutation hat.

6. Die Probanden müssen eine auswertbare Krankheit haben – definiert als:

   1. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (siehe ANHANG II – Tumormessung basierend auf RECIST 1.1) ODER
   2. Nicht messbare Erkrankung (definiert als solide und/oder zystische Anomalien in der Röntgenbildgebung, die nicht den RECIST 1.1-Definitionen für Zielläsionen entsprechen) ODER
   3. Aszites und/oder Pleuraerguss, der bei einem CA-125 > 2 × ULN pathologisch als krankheitsbedingt nachgewiesen wurde.
7. Das Subjekt kann bis zu 4 vorherige Behandlungsschemata haben (einschließlich Primärtherapie; nicht mehr als 2 vorherige nicht-platinbasierte Therapien in der platinresistenten/-refraktären Umgebung). Hormonelle Therapien, die als Monotherapeutika verwendet werden (d. h. Tamoxifen, Aromatasehemmer) werden nicht auf diese Behandlungsgrenze angerechnet, andere Biologika (Bevacizumab, PARP-Hemmer usw.) werden jedoch auf diese Behandlungsgrenze angerechnet.
8. Die Probanden müssen in der Lage sein, einen intraperitonealen Port entweder durch vaskuläre interventionelle Radiologie oder chirurgisch im Operationssaal zu platzieren. (Anmerkung: Der intraperitoneale Port wird nicht platziert, bis festgestellt wurde, dass das Subjekt anderweitig für den Erhalt der CAR.B7-H3-Infusion geeignet ist, und bis festgestellt wurde, dass das Subjekt anderweitig für eine Lymphdepletion geeignet ist).
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen hochwirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die zwei Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode oder einem Intrauterinpessar bestehen, das eine Versagensrate von < 1 % für den Schutz vor einer Schwangerschaft im Produktetikett erfüllt.
10. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten, basierend auf dem Urteil des Prüfarztes oder des Protokollbeauftragten.
11. Das Subjekt ist bereit, sich vor der Behandlung, zum Zeitpunkt der letzten Infusion und zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit einer Biopsie zu unterziehen, und die Tumorstelle wird vom behandelnden Prüfarzt als sicher für die Biopsieentnahme bestimmt.

Eignungskriterien vor der Zellenbeschaffung

1. Schriftliche Einverständniserklärung zur Zellbeschaffung, die dem Probanden erklärt, verstanden und unterschrieben wird; Das Subjekt erhält eine Kopie der Einverständniserklärung für die Zellbeschaffung.
2. Das Subjekt hat eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.

3. Das Subjekt hat Hinweise auf eine angemessene Organfunktion, wie definiert durch:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, sofern es nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
   2. AST / ALT ≤ 3 × ULN (Hinweis: bei Vorliegen von intrahepatischen Lebermetastasen müssen AST und ALT ≤ 5 × ULN sein)
   3. Kreatinin ≤ 2 × ULN
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) • 40 %, gemessen mit ECHO, ohne zusätzliche Anzeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz.
4. Bildgebungsergebnisse innerhalb von 90 Tagen vor der Beschaffung, um das Vorhandensein einer aktiven Krankheit zu beurteilen.
5. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Zellentnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal. Der postmenopausale Status muss dokumentiert werden.

5.4 Eignungskriterien vor Lymphödepletion

1. Schriftliche Einverständniserklärung, die dem Probanden erklärt, verstanden und unterschrieben wurde; Subjekt eine Kopie der Einwilligungserklärung erhalten.
2. Das Subjekt hat einen intraperitonealen Katheter/Port. (Anmerkung: Der intraperitoneale Port wird erst platziert, wenn festgestellt wurde, dass das Subjekt anderweitig für eine Lymphdepletion vor der CAR.B7-H3-Infusion in Frage kommt).
3. Bildgebungsergebnisse von innerhalb von 10 Tagen vor der Lymphodepletion. Die Bildgebung muss mindestens 3 Wochen nach der letzten Therapie erfolgen (als Basismessung zur Dokumentation des Fortschreitens vor der Lymphodepletion), um eine messbare oder bewertbare Erkrankung zu dokumentieren. Die Bildgebung muss nicht wiederholt werden, wenn sie innerhalb von 10 Tagen vor der Lymphodepletion erfolgt.

4. Das Subjekt muss vor der Lymphodepletion eine angemessene Organfunktion nachweisen, wie unten definiert. Alle Tests müssen innerhalb von 48 Stunden vor der Lymphodepletion durchgeführt werden:

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/l
   3. Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/L
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, sofern es nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
   5. AST / ALT ≤ 3 × ULN (Hinweis: bei Vorliegen von intrahepatischen Lebermetastasen müssen AST und ALT ≤ 5 × ULN sein)
   6. Kreatinin ≤ 2 × ULN
5. Der Proband muss über ein autologes transduziertes aktiviertes T-Zellen-Produkt verfügen, das die Akzeptanz des Analysezertifikats erfüllt.
6. Das Subjekt hatte keine größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Lymphodepletion.
7. Die Probanden müssen die systemische Chemotherapie mindestens 21 Tage vor der Lymphodepletion gestoppt haben.
8. Das Subjekt muss die Strahlentherapie mindestens 21 Tage vor der Lymphödepletion gestoppt haben.
9. Der Proband muss Bevacizumab mindestens 6 Wochen vor der Lymphodepletion abgesetzt haben.
10. Das Subjekt muss die Hormontherapie (Tamoxifen, Letrozol usw.) für mindestens 21 Tage vor der Lymphodepletion abgesetzt haben.
11. Das Subjekt hat innerhalb von 21 Tagen vor der Lymphodepletion keine Prüfsubstanzen oder Tumorimpfstoffe erhalten.
12. Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der lymphodepletierenden Therapie für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter. Hinweis: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal.

5.5 Eignungskriterien vor der Verabreichung des Zellprodukts nach einer Lymphodepletion

1. Das Subjekt hat keine Anzeichen einer unkontrollierten Infektion oder Sepsis.
2. Negative Serumschwangerschaft innerhalb von 7 Tagen nach der anfänglichen Zellproduktverabreichung. Wenn der Prä-Lymphdepletion-Schwangerschaftstest innerhalb des 7-Tage-Fensters liegt, muss der Schwangerschaftstest nicht wiederholt werden.

3. Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:

   a. Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN, sofern es nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist b. AST / ALT ≤ 5 × ULN, sofern nicht auf intrahepatische Lebermetastasen zurückzuführen c. Kreatinin ≤ 3 × ULN

4. Das Subjekt hat nach Meinung des klinischen Prüfarztes keinen klinischen Hinweis auf eine schnell fortschreitende Krankheit.
5. Das Subjekt ist nach Ermessen des klinischen Prüfarztes ein guter Kandidat für die Behandlung mit dem CAR.B7-H3-Zellprodukt.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist schwanger oder stillt (Hinweis: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter während der Studie behandelt wird).
2. Es wird davon ausgegangen, dass das Subjekt aufgrund der röntgenologischen Beurteilung kein Kandidat für eine erfolgreiche intraperitoneale Katheterplatzierung ist.
3. Der Proband hat intraparenchymale Lungenmetastasen (beachten Sie, dass Pleuraergüsse nicht ausschließend sind und dass Probanden mit intraparenchymaler Lebererkrankung und Probanden mit retroperitonealer Erkrankung an der Studie teilnehmen dürfen).
4. Das Subjekt hat aktuelle Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses oder Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung.
5. Das Subjekt hat in den letzten 3 Monaten einen intraabdominalen Abszess in der Vorgeschichte.
6. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer symptomatischen Divertikelerkrankung, die durch CT oder Koloskopie bestätigt wurde.

8. Das Subjekt ist auf intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder vollständige parenterale Ernährung angewiesen. 9. Das Subjekt hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs oder andere Krebsarten, bei denen das Subjekt seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist.

10. Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in Dosen von ≥ 10 mg Prednison täglich oder einem Äquivalent; diejenigen, die <10 mg täglich erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.

11. Das Subjekt hat eine aktive Infektion mit HIV, HTLV, HBV, HCV (Tests können zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung ausstehen; nur die Proben, die das Fehlen einer aktiven Infektion bestätigen, werden zur Generierung transduzierter Zellen verwendet). Hinweis: Um die Eignung zu erfüllen, müssen die Probanden negativ auf HIV-Antikörper oder HIV-Viruslast, negativ auf HTLV1- und 2-Antikörper oder PCR-negativ auf HTLV1 und 2, negativ auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, negativ auf HCV-Antikörper oder HCV-Viruslast sein.