Étude de phase I de cellules CAR-T autologues ciblant l'antigène B7-H3 dans l'ovaire épithélial récurrent

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour l'étude

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé expliquées, comprises et signées par le sujet ; le sujet reçoit une copie du formulaire de consentement éclairé.
2. Âge • 18 ans au moment du consentement.
3. Le sujet a un statut de performance adéquat tel que défini par un score ECOG ≤ 2 (voir ANNEXE VI - Statut de performance ECOG [73]).
4. - Les sujets doivent avoir un cancer épithélial de l'ovaire, du péritoine ou des trompes de Fallope confirmé histologiquement ou cytologiquement et doivent avoir un diagnostic histologique d'une histologie séreuse de haut grade basée sur les résultats histopathologiques locaux.

5. Les sujets doivent avoir une maladie récurrente résistante au platine ou réfractaire au platine définie comme :

   un. Maladie qui a progressé par imagerie tout en recevant du platine OU b. Maladie qui a récidivé dans les 6 mois suivant la dernière réception de chimiothérapie à base de platine. L'augmentation du CA-125 seul n'est pas considérée comme une maladie résistante au platine ou réfractaire. c. Avoir reçu au moins 2 régimes antérieurs. ré. Avoir échoué à un traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP si le sujet a une mutation BRCA germinale ou somatique.

6. Les sujets doivent avoir une maladie évaluable - définie comme :

   1. Maladie mesurable selon RECIST 1.1 (voir ANNEXE II - Mesure des tumeurs basée sur RECIST 1.1) OU
   2. Maladie non mesurable (définie comme des anomalies solides et/ou kystiques sur l'imagerie radiographique qui ne répondent pas aux définitions RECIST 1.1 pour les lésions cibles) OU
   3. Ascite et/ou épanchement pleural dont il a été démontré pathologiquement qu'ils sont liés à la maladie dans le cadre d'un CA-125 > 2 × LSN.
7. Le sujet peut avoir jusqu'à 4 régimes de traitement antérieurs (y compris la thérapie primaire ; pas plus de 2 thérapies antérieures sans platine dans le cadre résistant/réfractaire au platine). Les traitements hormonaux utilisés en tant qu'agents uniques (c.-à-d. tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase) ne compteront pas dans cette limite de traitement, mais d'autres médicaments biologiques (bevacizumab, inhibiteurs de PARP, etc.) compteront dans cette limite de traitement.
8. Les sujets doivent pouvoir se faire poser une chambre intrapéritonéale soit par radiologie interventionnelle vasculaire, soit chirurgicalement en salle d'opération. (Remarque : le port intrapéritonéal ne sera pas placé tant que le sujet n'aura pas été déterminé comme étant par ailleurs éligible pour recevoir la perfusion CAR.B7-H3 et tant qu'il n'aura pas été déterminé que le sujet sera autrement éligible pour recevoir la lymphodéplétion).
9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception hautement efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 180 jours après l'arrêt du traitement à l'étude. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes de barrière, ou d'une méthode de barrière plus une méthode hormonale ou un dispositif intra-utérin qui répond à un taux d'échec < 1 % pour la protection contre la grossesse dans l'étiquette du produit.
10. Le sujet est disposé et capable de se conformer aux procédures d'étude basées sur le jugement de l'investigateur ou de la personne désignée par le protocole.
11. Le sujet est prêt à subir une biopsie avant le traitement, au moment de la perfusion finale et au moment de la progression de la maladie et le site de la tumeur est déterminé comme étant sûr par l'investigateur traitant pour le prélèvement de la biopsie.

Critères d'éligibilité avant l'approvisionnement de la cellule

1. Consentement éclairé écrit pour subir le prélèvement cellulaire expliqué, compris et signé par le sujet ; le sujet reçoit une copie du formulaire de consentement éclairé pour l'obtention de la cellule.
2. Le sujet a une espérance de vie ≥ 3 mois.

3. Le sujet présente des preuves d'une fonction organique adéquate telle que définie par :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf si attribuée au syndrome de Gilbert
   2. AST / ALT ≤ 3 × LSN (Remarque : si des métastases hépatiques intrahépatiques sont présentes, l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5 × LSN)
   3. Créatinine ≤ 2 × LSN
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) • 40 %, telle que mesurée par ECHO, sans signe supplémentaire d'insuffisance cardiaque décompensée.
4. Résultats d'imagerie dans les 90 jours précédant l'achat pour évaluer la présence d'une maladie active.
5. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le prélèvement de cellules. Remarque : Les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs. La documentation du statut postménopausique doit être fournie.

5.4 Critères d'éligibilité avant la lymphodéplétion

1. Consentement éclairé écrit expliqué, compris et signé par le sujet ; le sujet reçoit une copie du formulaire de consentement éclairé.
2. Le sujet a un cathéter/orifice intrapéritonéal en place. (Remarque : le port intrapéritonéal ne sera pas placé tant que le sujet n'aura pas été déterminé comme étant par ailleurs éligible pour recevoir une lymphodéplétion avant la perfusion de CAR.B7-H3).
3. Résultats d'imagerie dans les 10 jours précédant la lymphodéplétion. L'imagerie doit avoir lieu au moins 3 semaines après le traitement le plus récent (utilisé comme mesure de référence pour documenter la progression avant la lymphodéplétion) afin de documenter la maladie mesurable ou évaluable. L'imagerie n'a pas besoin d'être répétée si elle a lieu dans les 10 jours précédant la lymphodéplétion.

4. Le sujet doit démontrer une fonction organique adéquate avant la lymphodéplétion, comme défini ci-dessous. Tous les tests doivent être obtenus dans les 48 heures précédant la lymphodéplétion :

   1. Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Numération plaquettaire ≥100 × 10^9/L
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf si attribuée au syndrome de Gilbert
   5. AST / ALT ≤ 3 × LSN (Remarque : si des métastases hépatiques intrahépatiques sont présentes, l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5 × LSN)
   6. Créatinine ≤ 2 × LSN
5. Le sujet doit disposer d'un produit de lymphocytes T activés transduits autologues qui répond à l'acceptation du certificat d'analyse.
6. Le sujet n'a subi aucune intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la lymphodéplétion.
7. Les sujets doivent avoir arrêté la chimiothérapie systémique pendant au moins 21 jours avant la lymphodéplétion.
8. Le sujet doit avoir arrêté la radiothérapie pendant au moins 21 jours avant la lymphodéplétion.
9. Le sujet doit avoir arrêté le bevacizumab pendant au moins 6 semaines avant la lymphodéplétion.
10. Le sujet doit avoir arrêté l'hormonothérapie (tamoxifène, létrozole, etc.) pendant au moins 21 jours avant la lymphodéplétion.
11. - Le sujet n'a reçu aucun agent expérimental ni aucun vaccin antitumoral dans les 21 jours précédant la lymphodéplétion.
12. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le traitement lymphodéplétif pour les participantes en âge de procréer. Remarque : Les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs.

5.5 Critères d'éligibilité avant l'administration du produit cellulaire après lymphodéplétion

1. Le sujet n'a aucun signe d'infection ou de septicémie non contrôlée.
2. Grossesse sérique négative dans les 7 jours suivant l'administration initiale du produit cellulaire. Si le test de grossesse pré-lymphodéplétion se situe dans la fenêtre de 7 jours, il n'est pas nécessaire de répéter le test de grossesse.

3. Preuve d'un fonctionnement adéquat des organes tel que défini par :

   un. Bilirubine totale ≤ 2 × LSN, sauf si attribuée au syndrome de Gilbert b. AST / ALT ≤ 5 × LSN, sauf si attribué à des métastases hépatiques intrahépatiques c. Créatinine ≤ 3 × LSN

4. Le sujet n'a aucune indication clinique de maladie évoluant rapidement de l'avis de l'investigateur clinique.
5. Le sujet est un bon candidat pour un traitement avec le produit cellulaire CAR.B7-H3 à la discrétion de l'investigateur clinique.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet est enceinte ou allaite (Remarque : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
2. Le sujet est considéré comme peu susceptible d'être un candidat pour le placement réussi du cathéter intrapéritonéal par évaluation radiographique.
3. Le sujet a des métastases pulmonaires intraparenchymateuses (notez que les épanchements pleuraux ne sont pas exclusifs et que les sujets atteints d'une maladie hépatique intraparenchymateuse et les sujets atteints de la maladie rétropéritonéale sont autorisés à participer à l'étude).
4. - Le sujet présente des signes et/ou symptômes actuels d'occlusion intestinale ou des signes et/ou symptômes d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant le début du traitement.
5. Le sujet a des antécédents d'abcès intra-abdominal au cours des 3 derniers mois.
6. Le sujet a des antécédents de perforation gastro-intestinale. Le sujet a des antécédents de maladie diverticulaire symptomatique, confirmés par CT ou coloscopie.

8. Le sujet dépend de l'hydratation intraveineuse ou de la nutrition parentérale totale. 9. Le sujet a une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.

10. Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg de prednisone par jour ou son équivalent ; ceux recevant <10 mg par jour peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur.

11. Le sujet a une infection active par le VIH, le HTLV, le VHB, le VHC (les tests peuvent être en attente au moment de l'obtention des cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites). Remarque : Pour répondre à l'éligibilité, les sujets doivent être négatifs pour les anticorps anti-VIH ou la charge virale du VIH, négatifs pour les anticorps HTLV1 et 2 ou PCR négatifs pour les HTLV1 et 2, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B, négatifs pour les anticorps du VHC ou la charge virale du VHC.