Fas I-studie av autologa CAR-T-celler riktade mot B7-H3-antigenet i återkommande epitelial äggstockar

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för studien

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation som förklaras för, förstås av och undertecknas av försökspersonen; personen får en kopia av formuläret för informerat samtycke.
2. Ålder • 18 år vid tidpunkten för samtycke.
3. Försökspersonen har adekvat prestationsstatus enligt definitionen av ECOG-poäng på ≤ 2 (se APPENDIX VI - ECOG Performance Status [73]).
4. Försökspersonerna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad epitelial ovarie-, peritoneal- eller äggledarcancer och måste ha en histologisk diagnos av en höggradig serös histologi baserad på lokala histopatologiska fynd.

5. Försökspersoner måste ha återkommande platina-resistent eller platina-refraktär sjukdom definierad som:

   a. Sjukdom som har utvecklats genom bildbehandling under behandling med platina ELLER b. Sjukdom som har återkommit inom 6 månader efter det senaste mottagandet av platinabaserad kemoterapi. Enbart stigande CA-125 anses inte vara platinaresistent eller refraktär sjukdom. c. Efter att ha fått minst 2 tidigare kurer. d. Har misslyckats med tidigare behandling med en PARP-hämmare om patienten har en könslinje eller somatisk BRCA-mutation.

6. Försökspersoner måste ha evaluerbar sjukdom - definierad som:

   1. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1 (se APPENDIX II - Tumörmätning baserat på RECIST 1.1) ELLER
   2. Icke-mätbar sjukdom (definierad som solida och/eller cystiska abnormiteter på röntgenbilder som inte uppfyller RECIST 1.1-definitionerna för målskador) ELLER
   3. Ascites och/eller pleurautgjutning som patologiskt har visats vara sjukdomsrelaterad vid en CA-125 > 2 × ULN.
7. Personen kan ha upp till 4 tidigare behandlingsregimer (inklusive primär terapi; inte mer än 2 tidigare icke-platinabaserade terapier i platinaresistent/refraktär miljö). Hormonterapier som används som enskilda medel (dvs. tamoxifen, aromatashämmare) kommer inte att räknas mot denna behandlingsgräns, men andra biologiska läkemedel (bevacizumab, PARP-hämmare, etc.) kommer att räknas mot denna behandlingsgräns.
8. Försökspersonerna måste kunna ha en intraperitoneal port placerad antingen genom vaskulär interventionell radiologi eller kirurgiskt i operationssalen. (Obs: Den intraperitoneala porten kommer inte att placeras förrän patienten har bestämts vara i övrigt berättigad att ta emot CAR.B7-H3-infusionen och tills patienten har bestämts vara i övrigt berättigad att få lymfodpletion).
9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av mycket effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 180 dagar efter avslutad studiebehandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod eller en intrauterin enhet som uppfyller < 1 % felfrekvens för skydd mot graviditet i produktetiketten.
10. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studieprocedurer baserade på utredarens eller den utsedda protokollets bedömning.
11. Försökspersonen är villig att genomgå en biopsi före behandling, vid tidpunkten för den slutliga infusionen och vid tidpunkten för sjukdomsprogression och tumörstället bedöms vara säkert av den behandlande utredaren för biopsiinsamling.

Behörighetskriterier före cellanskaffning

1. Skriftligt informerat samtycke att genomgå cellanskaffning förklarat för, förstått av och undertecknat av försökspersonen; ämnet får en kopia av formuläret för informerat samtycke för cellanskaffning.
2. Försökspersonen har en förväntad livslängd ≥ 3 månader.

3. Försökspersonen har bevis för adekvat organfunktion enligt definitionen av:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom
   2. ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN (Obs: om intrahepatiska levermetastaser förekommer måste ASAT och ALAT vara ≤ 5 × ULN)
   3. Kreatinin ≤ 2 × ULN
   4. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) • 40 %, mätt med ECHO, utan ytterligare tecken på dekompenserad hjärtsvikt.
4. Imaging resultat från inom 90 dagar före upphandling för att bedöma förekomsten av aktiv sjukdom.
5. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före cellanskaffning. Obs: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd. Dokumentation av postmenopausal status måste tillhandahållas.

5.4 Behörighetskriterier före lymfodpletion

1. Skriftligt informerat samtycke förklarat för, förstått av och undertecknat av personen; ämnet får en kopia av formuläret för informerat samtycke.
2. Försökspersonen har en intraperitoneal kateter/port på plats. (Obs: Den intraperitoneala porten kommer inte att placeras förrän patienten har bestämt sig vara i övrigt berättigad att få lymfodpletion före CAR.B7-H3-infusionen).
3. Imaging resultat från inom 10 dagar före lymfodpletion. Avbildning måste ske minst 3 veckor efter den senaste behandlingen (används som baslinjemått för dokumentation av progression före lymfodpletionen) för att dokumentera mätbar eller bedömbar sjukdom. Avbildning behöver inte upprepas om det sker inom 10 dagar före lymfodpletion.

4. Försökspersonen måste visa adekvat organfunktion före lymfodpletion enligt definitionen nedan. Alla tester måste erhållas inom 48 timmar före lymfodpletion:

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   2. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L
   3. Trombocytantal ≥100 × 10^9/L
   4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom
   5. ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN (Obs: om intrahepatiska levermetastaser förekommer måste ASAT och ALAT vara ≤ 5 × ULN)
   6. Kreatinin ≤ 2 × ULN
5. Försökspersonen måste ha tillgänglig autolog transducerad aktiverad T-cellsprodukt som uppfyller analyscertifikatet.
6. Personen hade ingen större operation inom 28 dagar före lymfodpletion.
7. Försökspersonerna måste ha slutat med systemisk kemoterapi i minst 21 dagar före lymfodpletion.
8. Patienten måste ha avbrutit strålbehandlingen i minst 21 dagar före lymfodpletion.
9. Patienten måste ha slutat med bevacizumab i minst 6 veckor före lymfodpletion.
10. Patienten måste ha avbrutit hormonell behandling (tamoxifen, letrozol, etc.) i minst 21 dagar före lymfodpletion.
11. Försökspersonen har inte fått några undersökningsmedel eller några tumörvacciner inom 21 dagar före lymfodpletion.
12. Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före lymfodpletande behandling för kvinnliga deltagare i fertil ålder. Obs: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd.

5.5 Behörighetskriterier före administrering av cellulär produkt efter lymfodpletion

1. Försökspersonen har inga tecken på okontrollerad infektion eller sepsis.
2. Negativ serumgraviditet inom 7 dagar efter den initiala cellulära produktens administrering. Om pre-lymfodpletion-graviditetstestet ligger inom 7-dagarsfönstret, behöver graviditetstestet inte upprepas.

3. Bevis på adekvat organfunktion enligt definitionen av:

   a. Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN, såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom b. ASAT/ALAT ≤ 5 × ULN, såvida det inte tillskrivs intrahepatiska levermetastaser. c. Kreatinin ≤ 3 × ULN

4. Försökspersonen har inga kliniska indikationer på snabbt fortskridande sjukdom enligt den kliniska prövaren.
5. Försökspersonen är en bra kandidat för behandling med CAR.B7-H3-cellprodukt enligt den kliniska utredarens bedömning.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersonen är gravid eller ammar (Obs: Bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
2. Försökspersonen anses osannolikt vara en kandidat för framgångsrik intraperitoneal kateterplacering genom radiografisk bedömning.
3. Försökspersonen har intraparenkymala lungmetastaser (observera att pleurautgjutning inte är uteslutande och att patienter med intraparenkymal leversjukdom och patienter med retroperitoneal sjukdom är tillåtna i studien).
4. Patienten har aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion eller tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 3 månader innan behandlingen påbörjas.
5. Personen har en historia av intraabdominal abscess under de senaste 3 månaderna.
6. Personen har en historia av gastrointestinal perforation. Personen har en historia av symtomatisk divertikulär sjukdom, bekräftad genom CT eller koloskopi.

8. Försökspersonen är beroende av intravenös hydrering eller total parenteral näring. 9. Patienten har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.

10. Nuvarande användning av systemiska kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison dagligen eller motsvarande; de som får <10 mg dagligen kan registreras efter prövarens gottfinnande.

11. Försökspersonen har aktiv infektion med HIV, HTLV, HBV, HCV (tester kan vara under behandling vid tidpunkten för cellanskaffning; endast de prover som bekräftar bristen på aktiv infektion kommer att användas för att generera transducerade celler). Obs: För att uppfylla behörighet krävs att försökspersoner är negativa för HIV-antikropp eller HIV-viral belastning, negativ för HTLV1 och 2 antikropp eller PCR-negativ för HTLV1 och 2, negativ för Hepatit B-ytantigen, negativ för HCV-antikropp eller HCV-viral belastning.