Kokeilu plitidepsiinin tehon/turvallisuuden määrittämiseksi verrattuna kontrolliin potilailla, joilla on kohtalainen COVID-19-infektio (Neptuno)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden ja tutkimushoidon aloittamista.
2. SARS-CoV-2-infektion dokumentoitu diagnoosi, joka määritetään joko kvalitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR), paikallisen laboratorion antigeenitestillä tai millä tahansa muulla paikallisen terveysviranomaisen hyväksymällä validoidulla menetelmällä sopivista biologisista näytteistä, jotka on kerätty enintään 72 tuntia ennen opiskella hoitoa päivänä 1.
3. Potilas täyttää luokan 5 WHO:n kliinisen etenemisasteikon 11 pisteen asteikolla: vaatii sairaalahoitoa ja happea maskin tai nenäpiikkien/kanyylin avulla.
4. Enintään 14 päivää COVID-19-oireiden alkamisesta tutkimushoidon aloittamiseen päivänä 1.
5. Mies tai nainen iältään ≥18 vuotta.

6. Riittävä luuytimen, maksan, munuaisten ja aineenvaihdunnan toiminta, joka määritellään seuraavilla paikallisessa laboratoriossa tehdyillä testeillä:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/l).
   • Verihiutalemäärä ≥75 000/mm^3 (75 x 10^9/l).
   • Alaniinitransaminaasi (ALT), aspartaattitransaminaasi (AST) ≤3 x normaalin yläraja (ULN).
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1 x ULN (tai suora bilirubiini
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälö).
   • Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN paitsi jos potilaalla on ollut äskettäin (eli viimeisen viikon aikana) vilunväristykset tai trauma. Siinä tapauksessa CPK-tason tulee olla ≤5 x ULN.
7. Hyväksy, ettet osallistu toiseen interventiotutkimukseen päivään 31 mennessä.
8. Lisääntymiskykyisillä naarailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti paikallisessa laboratoriossa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä, ja heidän tulee olla imettämättömiä.
9. Naisten ja miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä, on käytettävä tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen plitidepsiiniannoksen jälkeen. Kontrolliryhmän potilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä hyväksytyissä tuotetiedoissa (valmisteyhteenveto [valmisteyhteenveto tai pakkausseloste]) ilmoitettuna aikana. Jos hyväksytyistä tuotetiedoista ei ole saatavilla tietoja, kontrolliryhmän potilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä vähintään viikon ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen tai tutkijan harkinnan mukaan ilmoitettuna aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joiden yleinen terveydentila oli heikentynyt ennen lähtötilannetta (eli nykyistä COVID-19-infektiota edeltävänä kuukautena) mistä tahansa syystä paitsi COVID-19:stä ja joilla on vakava riippuvuus päivittäisistä toiminnoista (Barthel-indeksi ≤ 60/100) tai krooninen happihoito.
2. Hän on saanut hoitoa COVID-19:stä toisessa kliinisessä tutkimuksessa edellisten 4 viikon aikana, lukuun ottamatta dokumentoitua jakamista lumeryhmässä.
3. Näyttö hengitysvajauksesta satunnaistamisen aikana, joka perustuu resurssien käyttöön, joka edellyttää vähintään yhtä seuraavista: endotrakeaalinen intubaatio ja mekaaninen ventilaatio, korkeavirtauksen nenäkanyylin kautta toimitettu happi, ei-invasiivinen ylipaineventilaatio, ECMO tai kliininen diagnoosi hengitysvajaus (eli kliininen tarve jollekin edellä mainituista hoidoista, joita ei voida antaa resurssirajoitetuissa olosuhteissa).
4. Potilaat, joilla on vaikea COVID-19 ja jotka täyttävät pisteet >5 WHO:n kliinisen etenemisasteikon 11 pisteellä tai joilla on satunnaistamista edeltävän alustavan stabiloinnin jälkeen jokin kliinisistä oireista, jotka viittaavat vakavaan systeemiseen sairauteen, kuten hengitystiheys ≥30 minuutissa, syke ≥125 minuutissa tai PaO2/FiO2

5. Potilaat, jotka saavat satunnaistettuna SARS-CoV-2:n antiviraalista hoitoa tai jotka tarvitsevat anti-inflammatorisia/immunomoduloivia lääkkeitä glukokortikoidien lisäksi alla luetelluin poikkeuksin:

   • Deksametasonin tai vastaavan glukokortikoidin aiempi anto saattaa olla hyväksyttävää, jos:

     1. Kokonaisvuorokausiannos ei ole suurempi kuin 10 mg deksametasonifosfaattia (vastaa deksametasoniemästä 8,25 mg/vrk) tai vastaavia glukokortikoideja.
     2. Hoidon kesto ei ylitä 72 tuntia ennen tutkimushoitoa päivää 1.

   • Deksametasonin tai vastaavan glukokortikoidin aiempi anto saattaa olla hyväksyttävää, jos:

     1. Kokonaisvuorokausiannos ei ole suurempi kuin 10 mg deksametasonifosfaattia (vastaa deksametasoniemästä 8,25 mg/vrk) tai vastaavia glukokortikoideja.
     2. Hoidon kesto ei ylitä 72 tuntia ennen tutkimushoitoa päivää 1.

   • Antiviraalisen lääkkeen antaminen etukäteen saattaa olla hyväksyttävää seuraavissa olosuhteissa:

     1. Pienille molekyyleille (esim. remdesivir, molnupiraviri, nirmaltreviiri/ritonaviiri) niitä on täytynyt antaa taudin aikaisemmassa vaiheessa kliinisen tutkimuksen ulkopuolella, ja objektiivista kliinistä heikkenemistä on todistettava sekä todisteita jatkuvasta SARS-positiivisuudesta. -CoV-2 sopivissa biologisissa näytteissä. Aiempien viruslääkkeiden viimeinen annos on pitänyt antaa vähintään 24 tuntia ennen satunnaistamista.
     2. Antiviraalisia monoklonaalisia vasta-aineita on täytynyt antaa taudin aikaisemmassa vaiheessa (mukaan lukien altistumista edeltävä esto) kliinisen tutkimuksen ulkopuolella, ja objektiivista kliinistä heikkenemistä on todistettava sekä todisteita jatkuvasta SARS-CoV-positiivisuudesta. 2 sopivissa biologisissa näytteissä. Viimeinen annos antiviraalisia monoklonaalisia vasta-aineita olisi pitänyt antaa vähintään 1 viikko ennen satunnaistamista.
6. Potilaat, jotka saavat hoitoa klorokiinilla tai johdannaisilla 8 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai tutkimuksen aikana.
7. Potilaat, jotka saavat hoitoa vahvoilla sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjillä tai induktoreilla.
8. Hoitoa vaativa virussairaus (muu kuin COVID-19), paitsi potilailla, joilla on hoidettu ja riittävästi hallinnassa (ei havaittava) ihmisen immuunikatovirusinfektio.
9. Potilaat, joilla on hallitsematon primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos, mukaan lukien krooninen hoito glukokortikoideilla (eli prednisoni >10 mg:n vuorokausiannoksella > 1 kuukauden ajan tai toinen glukokortikoidi ekvipotentilla annoksella).

10. Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tai riskitekijöistä:

    • Sinusbradykardia (200 ms) tai mikä tahansa muu bradyarytmia (
    • Sydäninfarkti, sydänleikkaus tai sydämen vajaatoimintajakso viimeisen 6 kuukauden aikana;
    • Edellisen kuukauden vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF LLN) tunnettu epänormaali arvo;
    • QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla;
    • Tunnettu synnynnäinen tai hankittu QT-ajan pidentyminen;
    • Korjaamaton hypokalemia, hypokalsemia (sovitettu) ja/tai hypomagnesemia seulonnassa;
    • Troponiinitesti paikallisessa laboratoriossa > 1,5 x ULN; tai
    • Tarve korvaamattomalle lääkkeelle, joka pidentää QT-aikaa ja liittyy selvästi tunnettuun torsades de pointes (TdP) -riskiin; jos olet jo hoidossa näillä edellä mainituilla lääkkeillä, lääkkeen puoliintumisaika on oltava vähintään 4 ennen vaihtoa (jos mahdollista).
11. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineista (mannitoli, makrogoliglyserolihydroksistearaatti ja etanoli) tai potilaat, joille deksametasoni, antihistamiini H1/H2 tai antiserotoninergiset aineet ovat vasta-aiheisia.
12. Naiset, jotka ovat raskaana (negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti vaaditaan kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta seulonnassa) tai imettävät.
13. Naiset ja miehet, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä (naiset, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisilla yli 12 kuukauden amenorrealla), jotka eivät käytä vähintään yhtä protokollan mukaista ehkäisymenetelmää.
14. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sairaus (mukaan lukien suuri leikkaus viimeisen 3 viikon aikana ennen seulontaa) tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai mahdollisesti vaikuttaisi potilaan hoitomyöntyvyyteen tai turvallisuus-/tehohavaintoihin tutkimus.