Badanie mające na celu określenie skuteczności/bezpieczeństwa plitidepsyny w porównaniu z kontrolą u pacjentów z umiarkowaną infekcją COVID-19 (Neptuno)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem i leczenia w ramach badania.
2. Udokumentowana diagnoza zakażenia SARS-CoV-2, potwierdzona za pomocą jakościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), testu antygenowego przeprowadzonego przez lokalne laboratorium lub jakąkolwiek inną zwalidowaną metodą zatwierdzoną przez lokalne władze ds. zdrowia, z odpowiednich próbek biologicznych pobranych nie więcej niż 72 godziny przed do badania leczenia w dniu 1.
3. Pacjent spełnia kategorię 5 w 11-punktowej Skali Postępu Klinicznego WHO: wymaga hospitalizacji i podawania tlenu przez maskę lub kaniule/kaniule nosowe.
4. Maksymalnie 14 dni od wystąpienia objawów COVID-19 do rozpoczęcia leczenia w ramach badania w dniu 1.
5. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.

6. Odpowiedni szpik kostny, wątroba, nerki i funkcje metaboliczne, określone przez następujące testy przeprowadzone w lokalnym laboratorium:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/l).
   • Liczba płytek krwi ≥75 000/mm^3 (75 x 10^9/l).
   • Transaminaza alaninowa (ALT), transaminaza asparaginianowa (AST) ≤3 x górna granica normy (GGN).
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1 x GGN (lub bilirubina bezpośrednia
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta).
   • Fosfokinaza kreatynowa (CPK) ≤2,5 x GGN, z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent miał niedawno (tj. w ostatnim tygodniu) epizody dreszczy lub uraz. W takim przypadku poziom CPK powinien wynosić ≤5 x GGN.
7. Wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w kolejnym interwencyjnym badaniu klinicznym do dnia 31.
8. Samice zdolne do reprodukcji muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego przez lokalne laboratorium w momencie włączenia do badania i nie mogą być w okresie laktacji.
9. Kobiety i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki plitydepsyny. Pacjenci w grupie kontrolnej muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez czas wskazany w zatwierdzonej informacji o produkcie (charakterystyce produktu leczniczego [ChPL] lub ulotce). Jeżeli informacje o zatwierdzonym produkcie nie są dostępne, pacjentki z ramienia kontrolnego muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej tydzień po zakończeniu badania lub przez wskazany czas, według uznania badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby z upośledzeniem ogólnego stanu zdrowia przed rozpoczęciem badania (tj. w miesiącu poprzedzającym obecną infekcję COVID-19) z jakiegokolwiek powodu poza COVID-19, z poważną zależnością od codziennych czynności (wskaźnik Barthel ≤ 60/100) lub przewlekła tlenoterapia.
2. Otrzymali leczenie z powodu COVID-19 w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 4 tygodni, z wyjątkiem udokumentowanego przydziału do grupy placebo.
3. Dowody na niewydolność oddechową w czasie randomizacji, na podstawie wykorzystania zasobów wymagających co najmniej jednego z następujących: intubacja dotchawicza i wentylacja mechaniczna, tlen dostarczany przez kaniulę do nosa o dużym przepływie, nieinwazyjna wentylacja dodatnim ciśnieniem, ECMO lub kliniczna diagnoza niewydolność oddechowa (tj. kliniczna potrzeba jednej z wyżej wymienionych terapii, której nie można było zastosować w warunkach ograniczonych zasobów).
4. Pacjenci z ciężkim COVID-19, uzyskujący wynik >5 w 11-punktowej Skali Postępu Klinicznego WHO lub wykazujący, po wstępnej stabilizacji przed randomizacją, jakiekolwiek objawy kliniczne wskazujące na ciężką chorobę ogólnoustrojową, takie jak częstość oddechów ≥30 na minutę, tętno ≥125 na minutę lub PaO2/FiO2

5. Pacjenci otrzymujący podczas randomizacji leczenie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2 lub wymagający leków przeciwzapalnych/immunomodulujących poza glikokortykosteroidami, z wyjątkami wymienionymi poniżej:

   • Wcześniejsze podanie deksametazonu lub równoważnego glikokortykosteroidu może być dopuszczalne, jeśli:

     1. Całkowita dawka dobowa nie jest większa niż 10 mg fosforanu deksametazonu (co odpowiada 8,25 mg zasady deksametazonu na dobę) lub równoważnych glikokortykosteroidów.
     2. Czas trwania leczenia nie przekracza 72 godzin przed podaniem badanego dnia 1.

   • Wcześniejsze podanie deksametazonu lub równoważnego glikokortykosteroidu może być dopuszczalne, jeśli:

     1. Całkowita dawka dobowa nie jest większa niż 10 mg fosforanu deksametazonu (co odpowiada 8,25 mg zasady deksametazonu na dobę) lub równoważnych glikokortykosteroidów.
     2. Czas trwania leczenia nie przekracza 72 godzin przed podaniem badanego dnia 1.

   • Wcześniejsze podanie leku przeciwwirusowego może być dopuszczalne w następujących okolicznościach:

     1. W przypadku małych cząsteczek (np. remdesiwiru, molnupirawiru, nirmaltrewiru/rytonawiru) muszą one zostać podane we wcześniejszym stadium choroby, poza badaniem klinicznym, i powinna istnieć dokumentacja obiektywnego pogorszenia stanu klinicznego oraz dowód utrzymującego się pozytywnego wyniku SARS -CoV-2 w odpowiednich próbkach biologicznych. Ostatnią dawkę dotychczas stosowanych leków przeciwwirusowych należy podać co najmniej 24 godziny przed randomizacją.
     2. W przypadku przeciwwirusowych przeciwciał monoklonalnych muszą one zostać podane we wcześniejszym stadium choroby (w tym w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej), poza badaniem klinicznym i powinna istnieć dokumentacja obiektywnego pogorszenia stanu klinicznego oraz dowód utrzymującego się pozytywnego wyniku w kierunku SARS-CoV- 2 w odpowiednich próbkach biologicznych. Ostatnią dawkę przeciwwirusowych przeciwciał monoklonalnych należy podać co najmniej 1 tydzień przed randomizacją.
6. Pacjenci otrzymujący leczenie chlorochiną lub jej pochodnymi w ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania lub w trakcie badania.
7. Pacjenci otrzymujący leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
8. Choroba wirusowa (inna niż COVID-19) wymagająca leczenia, z wyjątkiem pacjentów z leczoną i odpowiednio kontrolowaną (niewykrywalną) infekcją ludzkim wirusem niedoboru odporności.
9. Pacjenci z rozpoznanym niekontrolowanym pierwotnym lub wtórnym niedoborem odporności, w tym przewlekle leczeni glikokortykosteroidami (tj. prednizonem w dawce dobowej >10 mg przez >1 miesiąc lub innym glikokortykosteroidem w równoważnej dawce).

10. Dowolna z następujących chorób serca lub czynników ryzyka:

    • Bradykardia zatokowa (200 ms) lub jakakolwiek inna bradyarytmia (
    • Zawał serca, operacja kardiochirurgiczna lub epizod niewydolności serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
    • Znana nieprawidłowa wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF LLN) w poprzednim miesiącu;
    • Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet;
    • Historia znanego wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT;
    • Nieskorygowana hipokaliemia, hipokalcemia (skorygowana) i/lub hipomagnezemia podczas badania przesiewowego;
    • Badanie troponiny wykonane w lokalnym laboratorium >1,5 x ULN; lub
    • Potrzeba niezastąpionego leku wydłużającego odstęp QT i wyraźnie związanego ze znanym ryzykiem torsades de pointes (TdP); w przypadku już stosowanego leczenia wyżej wymienionymi lekami wymagane są co najmniej 4 okresy półtrwania leku przed wymianą (jeśli to możliwe).
11. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (mannitol, makrogologlicerolu hydroksystearynian i etanol) lub u pacjentów, u których deksametazon, leki przeciwhistaminowe H1/H2 lub leki przeciwserotoninergiczne są przeciwwskazane.
12. Kobiety w ciąży (negatywny test ciążowy z surowicy lub moczu wymagany w przypadku wszystkich kobiet w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego) lub karmiących piersią.
13. Kobiety i mężczyźni z partnerami w wieku rozrodczym (kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie lub kobiety po menopauzie definiowane jako brak miesiączki przez ponad 12 miesięcy), które nie stosują co najmniej 1 metody antykoncepcji określonej w protokole.
14. Każdy inny klinicznie istotny stan chorobowy (w tym poważna operacja przeprowadzona w ciągu ostatnich 3 tygodni przed badaniem przesiewowym) lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub potencjalnie wpłynąć na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub obserwacje dotyczące bezpieczeństwa/skuteczności w badania.