Forsøg for at bestemme effektiviteten/sikkerheden af ​​Plitidepsin vs kontrol hos patienter med moderat COVID-19-infektion (Neptuno)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke opnået før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og undersøgelsesbehandling.
2. Dokumenteret diagnose af SARS-CoV-2-infektion, bestemt ved enten kvalitativ polymerasekædereaktion (PCR), antigentest af lokalt laboratorium eller enhver anden valideret metode godkendt af den lokale sundhedsmyndighed, fra passende biologiske prøver indsamlet ikke mere end 72 timer før at studere behandling på dag 1.
3. Patient opfylder kategori 5 på WHO's 11-punkts Clinical Progression Scale: Kræver hospitalsindlæggelse og ilt med maske eller nasale prongs/kanyle.
4. Maksimalt 14 dage fra debut af COVID-19 symptomer til påbegyndelse af undersøgelsesbehandling på dag 1.
5. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år.

6. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever-, nyre- og metabolisk funktion, defineret ved følgende test udført på lokalt laboratorium:

   • Absolut neutrofiltal ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/L).
   • Blodpladeantal ≥75.000/mm^3 (75 x 10^9/L).
   • Alanintransaminase (ALT), aspartattransaminase (AST) ≤3 x øvre normalgrænse (ULN).
   • Serumbilirubin ≤1 x ULN (eller direkte bilirubin
   • Beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning).
   • Kreatinfosfokinase (CPK) ≤2,5 x ULN undtagen hvis patienten har haft nylige (dvs. inden for den sidste uge) kuldegysninger eller traumer. I så fald bør niveauet af CPK være ≤5 x ULN.
7. Accepter ikke at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg til og med dag 31.
8. Kvinder med reproduktionsevne skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest af det lokale laboratorium ved studieindskrivning og skal være ikke-ammende.
9. Kvinder og mænd med partnere i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention, mens de er i undersøgelsesbehandling og i 6 måneder efter sidste dosis plitidepsin. Patienter i kontrolarmen skal anvende effektiv prævention i det tidsrum, der er angivet i den godkendte produktinformation (resumé af produktegenskaber [SmPC] eller indlægsseddel). Hvis ingen information er tilgængelig i den godkendte produktinformation, skal patienter i kontrolarmen bruge effektiv prævention i mindst en uge efter undersøgelsens afslutning eller den angivne tid baseret på investigators skøn.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner med en pre-baseline (dvs. i måneden forud for den aktuelle COVID-19-infektion) svækkelse af generel helbredstilstand uanset årsag undtagen COVID-19, med en alvorlig afhængighed af daglige aktiviteter (Barthel-indeks ≤ 60/100) eller kronisk iltbehandling.
2. Efter at have modtaget behandling for COVID-19 i et andet klinisk forsøg i de foregående 4 uger, undtagen dokumenteret tildeling i en placebo-arm.
3. Bevis for respirationssvigt på randomiseringstidspunktet, baseret på ressourceudnyttelse, der kræver mindst én af følgende: endotracheal intubation og mekanisk ventilation, ilt leveret af high-flow næsekanyle, non-invasiv positivt tryk ventilation, ECMO eller klinisk diagnose af respirationssvigt (dvs. klinisk behov for en af ​​de førnævnte behandlinger, som ikke kunne administreres i et ressourcebegrænset miljø).
4. Patienter med svær COVID-19, der opnår score >5 på WHO's 11-punkts Clinical Progression Scale eller præsenterer, efter en indledende stabilisering før randomisering, ethvert af de kliniske tegn, der tyder på alvorlig systemisk sygdom, såsom respirationsfrekvens ≥30 pr. minut, puls ≥125 pr. minut, eller PaO2/FiO2

5. Patienter, der modtager, ved randomisering, behandling med antiviral behandling mod SARS-CoV-2 eller har behov for antiinflammatoriske/immunmodulerende lægemidler ud over glukokortikoider med undtagelserne nedenfor:

   • Forudgående administration af dexamethason eller tilsvarende glukokortikoid kan være acceptabel, hvis:

     1. Den samlede daglige dosis er ikke højere end 10 mg dexamethasonphosphat (svarende til dexamethasonbase 8,25 mg/dag) eller tilsvarende glukokortikoider.
     2. Behandlingens varighed overstiger ikke 72 timer før studiebehandling Dag 1.

   • Forudgående administration af dexamethason eller tilsvarende glukokortikoid kan være acceptabel, hvis:

     1. Den samlede daglige dosis er ikke højere end 10 mg dexamethasonphosphat (svarende til dexamethasonbase 8,25 mg/dag) eller tilsvarende glukokortikoider.
     2. Behandlingens varighed overstiger ikke 72 timer før studiebehandling Dag 1.

   • Forudgående administration af et antiviralt middel kan være acceptabelt under følgende omstændigheder:

     1. For små molekyler (f.eks. remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir) skal de være givet til et tidligere stadium af sygdommen uden for et klinisk forsøg, og der skal være dokumentation for objektiv klinisk forringelse plus bevis for vedvarende positivitet for SARS -CoV-2 i passende biologiske prøver. Sidste dosis af tidligere antivirale lægemidler bør have været administreret mindst 24 timer før randomisering.
     2. For antivirale monoklonale antistoffer skal de være givet til et tidligere stadium af sygdommen (inklusive præ-eksponeringsprofylakse), uden for et klinisk forsøg, og der skal være dokumentation for objektiv klinisk forringelse plus bevis for vedvarende positivitet for SARS-CoV- 2 i passende biologiske prøver. Sidste dosis af antivirale monoklonale antistoffer skal have været administreret mindst 1 uge før randomisering.
6. Patienter, der modtager behandling med chloroquin eller derivater inden for 8 uger før optagelse eller under undersøgelsen.
7. Patienter i behandling med stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere.
8. Viral sygdom (bortset fra COVID-19), der kræver behandling, undtagen for patienter med behandlet og tilstrækkeligt kontrolleret (uopdagelig) human immundefektvirusinfektion.
9. Patienter med ukontrolleret kendt primær eller sekundær immundefekt, inklusive kronisk behandling med glukokortikoider (dvs. prednison i en daglig dosis på >10 mg i >1 måned eller et andet glukokortikoid i ækvipotent dosis).

10. Enhver af følgende hjertesygdomme eller risikofaktorer:

    • Sinus bradykardi (200 msek) eller enhver anden bradyarytmi (
    • Hjerteinfarkt, hjertekirurgi eller hjerteinsufficiens episode inden for de sidste 6 måneder;
    • Kendt unormal værdi af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF LLN) i den foregående måned;
    • QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder;
    • Anamnese med kendt medfødt eller erhvervet QT-forlængelse;
    • Ukorrigeret hypokaliæmi, hypocalcæmi (justeret) og/eller hypomagnesiæmi ved screening;
    • Troponintest udført på lokalt laboratorium >1,5 x ULN; eller
    • Behov for et uerstatteligt lægemiddel, der forlænger QT, og det er klart forbundet med en kendt risiko for torsades de pointes (TdP); i tilfælde af allerede at være i behandling med disse førnævnte lægemidler, kræves der minimum 4 halveringstider af lægemidlet før udskiftning (hvis det er muligt).
11. Overfølsomhed over for den aktive ingrediens eller et eller flere af hjælpestofferne (mannitol, macrogolglycerol hydroxystearat og ethanol) eller patienter, for hvem dexamethason, antihistamin H1/H2 eller antiserotoninerge midler er kontraindiceret.
12. Kvinder, der er gravide (negativ serum- eller uringraviditetstest påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder ved screening) eller ammer.
13. Kvinder og mænd med partnere i den fødedygtige alder (kvinder, der ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale defineret som amenoré i >12 måneder), som ikke bruger mindst 1 protokolspecificeret præventionsmetode.
14. Enhver anden klinisk signifikant medicinsk tilstand (inklusive større operationer inden for de sidste 3 uger før screening) eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening ville bringe patientens sikkerhed i fare eller potentielt påvirke patientens compliance eller sikkerheds-/effektivitetsobservationerne i Studiet.