Испытание по определению эффективности/безопасности плитидепсина по сравнению с контролем у пациентов с умеренной инфекцией COVID-19 (Neptuno)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие, полученное до начала любых связанных с исследованием процедур и исследуемого лечения.
2. Документально подтвержденный диагноз инфекции SARS-CoV-2, установленный качественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тестом на антиген в местной лаборатории или любым другим проверенным методом, одобренным местным органом здравоохранения, из соответствующих биологических образцов, собранных не более чем за 72 часа до для изучения лечения в День 1.
3. Пациент соответствует категории 5 по 11-балльной шкале клинического прогрессирования ВОЗ: требуется госпитализация и оксигенотерапия через маску или назальные канюли/канюли.
4. Максимум 14 дней от появления симптомов COVID-19 до начала исследуемого лечения в 1-й день.
5. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.

6. Адекватная функция костного мозга, печени, почек и метаболизма, определяемая следующими тестами, проведенными в местной лаборатории:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥500/мм^3 (0,5 x 10^9/л).
   • Количество тромбоцитов ≥75 000/мм^3 (75 x 10^9/л).
   • Аланиновая трансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН).
   • Билирубин сыворотки ≤1 x ВГН (или прямой билирубин
   • Расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта).
   • Креатинфосфокиназа (КФК) ≤2,5 x ВГН, за исключением случаев, когда у пациента недавно (т. е. в последнюю неделю) были эпизоды озноба или травма. В этом случае уровень КФК должен быть ≤5 х ВГН.
7. Согласитесь не участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании до 31-го дня.
8. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в местной лаборатории при включении в исследование и не должны быть в период лактации.
9. Женщины и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения исследуемым препаратом и в течение 6 месяцев после приема последней дозы плитидепсина. Пациенты в контрольной группе должны использовать эффективную контрацепцию в течение времени, указанного в утвержденной информации о препарате (сводная информация о характеристиках препарата [ОХЛП] или листовке-вкладыше). Если информация об одобренном продукте отсутствует, пациенты в контрольной группе должны использовать эффективные средства контрацепции в течение как минимум одной недели после завершения исследования или в течение времени, указанного по усмотрению исследователя.

Критерий исключения:

1. Субъекты с предисходным (то есть в течение месяца, предшествующего текущей инфекции COVID-19) ухудшением общего состояния здоровья по любой причине, кроме COVID-19, с тяжелой зависимостью от повседневной деятельности (индекс Бартеля ≤ 60/100) или хроническая оксигенотерапия.
2. Получали лечение от COVID-19 в рамках другого клинического исследования в течение предшествующих 4 недель, за исключением документально подтвержденного распределения в группе плацебо.
3. Доказательства дыхательной недостаточности во время рандомизации, основанные на использовании ресурсов, требующих по крайней мере одного из следующего: эндотрахеальная интубация и механическая вентиляция, доставка кислорода с помощью высокопоточной назальной канюли, неинвазивная вентиляция с положительным давлением, ЭКМО или клинический диагноз дыхательная недостаточность (т. е. клиническая потребность в одном из вышеупомянутых методов лечения, которые не могут быть назначены в условиях ограниченных ресурсов).
4. Пациенты с тяжелой формой COVID-19, достигающие > 5 баллов по 11-балльной шкале клинического прогрессирования ВОЗ или имеющие после начальной стабилизации до рандомизации какие-либо клинические признаки, указывающие на тяжелое системное заболевание, такие как частота дыхания ≥30 в минуту, частота сердечных сокращений ≥125 в минуту или PaO2/FiO2

5. Пациенты, получающие при рандомизации лечение противовирусной терапией против SARS-CoV-2 или нуждающиеся в противовоспалительных/иммуномодулирующих препаратах помимо глюкокортикоидов, за исключениями, перечисленными ниже:

   • Предварительное введение дексаметазона или эквивалентного глюкокортикоида может быть приемлемым, если:

     1. Общая суточная доза не превышает 10 мг дексаметазона фосфата (эквивалентно 8,25 мг в день основания дексаметазона) или эквивалентных глюкокортикоидов.
     2. Продолжительность лечения не превышает 72 часов до дня 1 исследуемого лечения.

   • Предварительное введение дексаметазона или эквивалентного глюкокортикоида может быть приемлемым, если:

     1. Общая суточная доза не превышает 10 мг дексаметазона фосфата (эквивалентно 8,25 мг в день основания дексаметазона) или эквивалентных глюкокортикоидов.
     2. Продолжительность лечения не превышает 72 часов до дня 1 исследуемого лечения.

   • Предварительное введение противовирусного препарата может быть приемлемым в следующих случаях:

     1. Низкомолекулярные препараты (например, ремдесивир, молнупиравир, нирмалтревир/ритонавир) должны вводиться в связи с более ранней стадией заболевания, вне клинических испытаний, и должно быть документальное подтверждение объективного клинического ухудшения, а также доказательства персистирующей положительной реакции на атипичную пневмонию. -CoV-2 в соответствующих биологических образцах. Последняя доза предыдущих противовирусных препаратов должна быть введена не менее чем за 24 часа до рандомизации.
     2. Что касается противовирусных моноклональных антител, то они должны вводиться на более ранней стадии заболевания (включая доконтактную профилактику), вне клинических испытаний, и должно быть документально подтверждено объективное клиническое ухудшение, а также доказательства сохраняющегося положительного результата на SARS-CoV- 2 в соответствующих биологических образцах. Последняя доза противовирусных моноклональных антител должна быть введена не менее чем за 1 неделю до рандомизации.
6. Пациенты, получающие лечение хлорохином или производными в течение 8 недель до включения или во время исследования.
7. Пациенты, получающие лечение сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
8. Вирусное заболевание (кроме COVID-19), требующее терапии, за исключением пациентов с пролеченной и адекватно контролируемой (неопределяемой) инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека.
9. Пациенты с неконтролируемым известным первичным или вторичным иммунодефицитом, включая длительное лечение глюкокортикоидами (например, преднизолон в суточной дозе > 10 мг в течение > 1 месяца или другой глюкокортикоид в эквипотенциальной дозе).

10. Любое из следующих сердечных заболеваний или факторов риска:

    • Синусовая брадикардия (200 мсек) или любая другая брадиаритмия (
    • инфаркт миокарда, кардиохирургическое вмешательство или эпизод сердечной недостаточности в течение последних 6 месяцев;
    • Известное аномальное значение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ НГН) в предыдущем месяце;
    • Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), >450 мс для мужчин или >470 мс для женщин;
    • История известного врожденного или приобретенного удлинения интервала QT;
    • Нескорректированная гипокалиемия, гипокальциемия (скорректированная) и/или гипомагниемия при скрининге;
    • Тропониновый тест, выполненный в местной лаборатории >1,5 x ULN; или же
    • Необходимость в незаменимом препарате, удлиняющем интервал QT и явно связанном с известным риском пируэтной тахикардии (TdP); в случае, если вы уже находитесь на лечении этими вышеупомянутыми препаратами, перед заменой (если это возможно) требуется минимум 4 периода полувыведения препарата.
11. Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому из вспомогательных веществ (маннитол, макроголглицерола гидроксистеарат и этанол) или пациентам, которым противопоказаны дексаметазон, антигистаминные H1/H2 или антисеротонинергические средства.
12. Беременные женщины (отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче требуется для всех женщин детородного возраста при скрининге) или кормящие грудью.
13. Женщины и мужчины с партнерами детородного возраста (женщины, которые не являются хирургически бесплодными или не находятся в постменопаузе, определяемой как аменорея в течение > 12 месяцев), которые не используют по крайней мере 1 метод контрацепции, указанный в протоколе.
14. Любое другое клинически значимое заболевание (включая серьезное хирургическое вмешательство в течение последних 3 недель перед скринингом) или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность пациента или потенциально повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или наблюдения за безопасностью/эффективностью в учеба.