Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit/Sicherheit von Plitidepsin im Vergleich zur Kontrolle bei Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Infektion (Neptuno)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Beginn studienspezifischer Verfahren und Studienbehandlungen eingeholt wurde.
2. Dokumentierte Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion, bestimmt entweder durch qualitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Antigentest durch ein örtliches Labor oder eine andere validierte Methode, die von der örtlichen Gesundheitsbehörde genehmigt wurde, anhand geeigneter biologischer Proben, die nicht mehr als 72 Stunden zuvor entnommen wurden um die Behandlung an Tag 1 zu untersuchen.
3. Der Patient erfüllt Kategorie 5 auf der 11-Punkte-Skala der klinischen Progression der WHO: Krankenhausaufenthalt und Sauerstoffversorgung durch Maske oder Nasenprongs/Kanüle erforderlich.
4. Maximal 14 Tage vom Auftreten der COVID-19-Symptome bis zum Beginn der Studienbehandlung an Tag 1.
5. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.

6. Angemessene Knochenmark-, Leber-, Nieren- und Stoffwechselfunktion, definiert durch die folgenden Tests, die im örtlichen Labor durchgeführt werden:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/L).
   • Thrombozytenzahl ≥75.000/mm^3 (75 x 10^9/L).
   • Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Serumbilirubin ≤1 x ULN (oder direktes Bilirubin
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung).
   • Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN, außer wenn der Patient kürzlich (d. h. in der letzten Woche) Schüttelfrost oder ein Trauma hatte. In diesem Fall sollte der CPK-Wert ≤5 x ULN sein.
7. Stimmen Sie zu, bis Tag 31 nicht an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilzunehmen.
8. Fortpflanzungsfähige Frauen müssen bei der Aufnahme in die Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durch ein örtliches Labor aufweisen und dürfen nicht stillen.
9. Frauen und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Plitidepsin-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Patientinnen im Kontrollarm müssen während der in der zugelassenen Produktinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [SmPC] oder Packungsbeilage) angegebenen Zeit eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn in den zugelassenen Produktinformationen keine Informationen verfügbar sind, müssen Patienten im Kontrollarm für mindestens eine Woche nach Abschluss der Studie oder für die nach Ermessen des Prüfarztes angegebene Zeit eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit einer Beeinträchtigung des allgemeinen Gesundheitszustands vor dem Ausgangswert (d. h. im Monat vor der aktuellen COVID-19-Infektion) aus irgendeinem Grund außer COVID-19, mit einer schweren Abhängigkeit von Aktivitäten des täglichen Lebens (Barthel-Index ≤ 60/100) oder chronische Sauerstofftherapie.
2. Nachdem Sie in den vorangegangenen 4 Wochen in einer anderen klinischen Studie eine Behandlung gegen COVID-19 erhalten haben, mit Ausnahme der dokumentierten Zuteilung in einem Placebo-Arm.
3. Nachweis einer respiratorischen Insuffizienz zum Zeitpunkt der Randomisierung, basierend auf der Ressourcennutzung, die mindestens eines der Folgenden erfordert: endotracheale Intubation und mechanische Beatmung, Sauerstoffzufuhr über eine High-Flow-Nasenkanüle, nicht-invasive Überdruckbeatmung, ECMO oder klinische Diagnose von respiratorische Insuffizienz (d. h. klinischer Bedarf für eine der oben genannten Therapien, die in einer Umgebung mit begrenzten Ressourcen nicht verabreicht werden könnte).
4. Patienten mit schwerem COVID-19, die einen Wert von > 5 auf der 11-Punkte-Skala der klinischen Progression der WHO erreichen oder nach einer anfänglichen Stabilisierung vor der Randomisierung eines der klinischen Anzeichen aufweisen, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen, wie z. B. eine Atemfrequenz von ≥ 30 pro Minute, Herzfrequenz ≥125 pro Minute oder PaO2/FiO2

5. Patienten, die bei Randomisierung eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie gegen SARS-CoV-2 erhalten oder neben Glukokortikoiden entzündungshemmende/immunmodulierende Medikamente benötigen, mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

   • Eine vorherige Verabreichung von Dexamethason oder einem gleichwertigen Glukokortikoid kann akzeptabel sein, wenn:

     1. Die tägliche Gesamtdosis beträgt nicht mehr als 10 mg Dexamethasonphosphat (entsprechend Dexamethason-Base 8,25 mg/Tag) oder gleichwertige Glukokortikoide.
     2. Die Dauer der Behandlung überschreitet nicht 72 Stunden vor Tag 1 der Studienbehandlung.

   • Eine vorherige Verabreichung von Dexamethason oder einem gleichwertigen Glukokortikoid kann akzeptabel sein, wenn:

     1. Die tägliche Gesamtdosis beträgt nicht mehr als 10 mg Dexamethasonphosphat (entsprechend Dexamethason-Base 8,25 mg/Tag) oder gleichwertige Glukokortikoide.
     2. Die Dauer der Behandlung überschreitet nicht 72 Stunden vor Tag 1 der Studienbehandlung.

   • Die vorherige Verabreichung eines antiviralen Mittels kann unter folgenden Umständen akzeptabel sein:

     1. Kleine Moleküle (z. B. Remdesivir, Molnupiravir, Nirmaltrevir/Ritonavir) müssen in einem früheren Krankheitsstadium außerhalb einer klinischen Studie verabreicht worden sein, und es sollte eine Dokumentation einer objektiven klinischen Verschlechterung sowie Nachweise einer anhaltenden Positivität für SARS vorliegen -CoV-2 in geeigneten biologischen Proben. Die letzte Dosis vorheriger antiviraler Arzneimittel sollte mindestens 24 Stunden vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
     2. Antivirale monoklonale Antikörper müssen in einem früheren Krankheitsstadium (einschließlich Präexpositionsprophylaxe) außerhalb einer klinischen Studie verabreicht worden sein, und es sollte eine Dokumentation einer objektiven klinischen Verschlechterung sowie Nachweise einer anhaltenden Positivität für SARS-CoV vorliegen. 2 in geeigneten biologischen Proben. Die letzte Dosis antiviraler monoklonaler Antikörper sollte mindestens 1 Woche vor der Randomisierung verabreicht worden sein.
6. Patienten, die innerhalb von 8 Wochen vor der Aufnahme oder während der Studie mit Chloroquin oder Derivaten behandelt werden.
7. Patienten, die mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren behandelt werden.
8. Viruserkrankung (außer COVID-19), die eine Therapie erfordert, außer bei Patienten mit behandelter und angemessen kontrollierter (nicht nachweisbarer) Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
9. Patienten mit bekannter unkontrollierter primärer oder sekundärer Immunschwäche, einschließlich chronischer Behandlung mit Glucocorticoiden (d. h. Prednison in einer Tagesdosis von > 10 mg für > 1 Monat oder ein anderes Glucocorticoid in äquipotenter Dosis).

10. Eine der folgenden Herzerkrankungen oder Risikofaktoren:

    • Sinusbradykardie (200 ms) oder jede andere Bradyarrhythmie (
    • Herzinfarkt, Herzoperation oder Herzinsuffizienz-Episode innerhalb der letzten 6 Monate;
    • Bekannter anormaler Wert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF LLN) im Vormonat;
    • QT-Intervall, korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen;
    • Anamnese bekannter angeborener oder erworbener QT-Verlängerung;
    • Unkorrigierte Hypokaliämie, Hypokalzämie (angepasst) und/oder Hypomagnesiämie beim Screening;
    • Troponin-Test durchgeführt im örtlichen Labor >1,5 x ULN; oder
    • Bedarf an einem nicht ersetzbaren Medikament, das QT verlängert und eindeutig mit einem bekannten Risiko für Torsades de Pointes (TdP) verbunden ist; Wenn Sie bereits mit diesen oben genannten Arzneimitteln behandelt werden, sind mindestens 4 Halbwertszeiten des Arzneimittels erforderlich, bevor Sie es ersetzen (falls möglich).
11. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Mannit, Macrogolglycerolhydroxystearat und Ethanol) oder Patienten, bei denen Dexamethason, Antihistaminika H1/H2 oder antiserotonerge Mittel kontraindiziert sind.
12. Frauen, die schwanger sind (negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für alle Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening erforderlich) oder stillen.
13. Frauen und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter (Frauen, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal definiert als Amenorrhoe für > 12 Monate sind), die nicht mindestens 1 im Protokoll festgelegte Verhütungsmethode anwenden.
14. Jeder andere klinisch signifikante medizinische Zustand (einschließlich größerer Operationen innerhalb der letzten 3 Wochen vor dem Screening) oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder potenziell die Patienten-Compliance oder die Sicherheits-/Wirksamkeitsbeobachtungen beeinträchtigen würden die Studium.