Essai pour déterminer l'efficacité/l'innocuité de la plitidepsine par rapport au contrôle chez les patients présentant une infection modérée au COVID-19 (Neptuno)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé obtenu avant le début de toute procédure spécifique à l'étude et du traitement de l'étude.
2. Diagnostic documenté de l'infection par le SRAS-CoV-2, déterminé soit par une réaction en chaîne par polymérase (PCR) qualitative, soit par un test d'antigène par un laboratoire local, soit par toute autre méthode validée approuvée par l'autorité sanitaire locale, à partir d'échantillons biologiques appropriés prélevés pas plus de 72 heures avant pour étudier le traitement le jour 1.
3. Le patient correspond à la catégorie 5 sur l'échelle de progression clinique en 11 points de l'OMS : nécessite une hospitalisation et de l'oxygène par masque ou lunettes nasales/canule.
4. Un maximum de 14 jours entre l'apparition des symptômes de la COVID-19 et le début du traitement de l'étude le jour 1.
5. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans.

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie, des reins et du métabolisme, définie par les tests suivants effectués au laboratoire local :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/L).
   • Numération plaquettaire ≥75 000/mm^3 (75 x 10^9/L).
   • Alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST) ≤3 x limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine sérique ≤ 1 x LSN (ou bilirubine directe
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (équation de Cockcroft-Gault).
   • Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN, sauf si le patient a eu récemment (c'est-à-dire au cours de la dernière semaine) des épisodes de frissons ou un traumatisme. Dans ce cas, le niveau de CPK doit être ≤ 5 x LSN.
7. Accepter de ne pas participer à un autre essai clinique interventionnel jusqu'au jour 31.
8. Les femmes en capacité de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif par un laboratoire local lors de l'inscription à l'étude et ne doivent pas allaiter.
9. Les femmes et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de plitidepsine. Les patientes du groupe témoin doivent utiliser une contraception efficace pendant la durée indiquée dans les informations approuvées sur le produit (résumé des caractéristiques du produit [RCP] ou notice). Si aucune information n'est disponible dans les informations approuvées sur le produit, les patientes du groupe témoin doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins une semaine après la fin de l'étude ou l'heure indiquée, à la discrétion de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. Sujets présentant une altération de l'état de santé général avant le départ (c'est-à-dire au cours du mois précédant l'infection actuelle au COVID-19) pour quelque raison que ce soit sauf le COVID-19, avec une dépendance grave pour les activités de la vie quotidienne (indice de Barthel ≤ 60/100) ou oxygénothérapie chronique.
2. Avoir reçu un traitement pour COVID-19 dans un autre essai clinique au cours des 4 semaines précédentes, sauf attribution documentée dans un bras placebo.
3. Preuve d'insuffisance respiratoire au moment de la randomisation, basée sur l'utilisation des ressources nécessitant au moins l'un des éléments suivants : intubation endotrachéale et ventilation mécanique, oxygène administré par canule nasale à haut débit, ventilation à pression positive non invasive, ECMO ou diagnostic clinique de une insuffisance respiratoire (c'est-à-dire un besoin clinique pour l'un des traitements susmentionnés, qui ne pourrait pas être administré dans un contexte de ressources limitées).
4. Patients atteints de COVID-19 sévère, atteignant un score> 5 sur l'échelle de progression clinique à 11 points de l'OMS ou présentant, après une stabilisation initiale avant la randomisation, l'un des signes cliniques indiquant une maladie systémique sévère, comme une fréquence respiratoire ≥ 30 par minute, fréquence cardiaque ≥125 par minute, ou PaO2/FiO2

5. Patients recevant, lors de la randomisation, un traitement par thérapie antivirale contre le SARS-CoV-2 ou nécessitant des médicaments anti-inflammatoires/immunomodulateurs au-delà des glucocorticoïdes avec les exceptions listées ci-dessous :

   • L'administration préalable de dexaméthasone ou d'un glucocorticoïde équivalent peut être acceptable si :

     1. La dose quotidienne totale n'est pas supérieure à 10 mg de phosphate de dexaméthasone (équivalent à 8,25 mg/jour de dexaméthasone base) ou de glucocorticoïdes équivalents.
     2. La durée du traitement ne dépasse pas 72 heures avant le jour 1 du traitement de l'étude.

   • L'administration préalable de dexaméthasone ou d'un glucocorticoïde équivalent peut être acceptable si :

     1. La dose quotidienne totale n'est pas supérieure à 10 mg de phosphate de dexaméthasone (équivalent à 8,25 mg/jour de dexaméthasone base) ou de glucocorticoïdes équivalents.
     2. La durée du traitement ne dépasse pas 72 heures avant le jour 1 du traitement de l'étude.

   • L'administration préalable d'un antiviral peut être acceptable dans les circonstances suivantes :

     1. Pour les petites molécules (par exemple, remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir), elles doivent avoir été administrées à un stade précoce de la maladie, en dehors d'un essai clinique, et il doit y avoir une documentation de détérioration clinique objective ainsi que des preuves de positivité persistante pour le SRAS -CoV-2 dans des échantillons biologiques appropriés. La dernière dose de médicaments antiviraux antérieurs doit avoir été administrée au moins 24 h avant la randomisation.
     2. Pour les anticorps monoclonaux antiviraux, ils doivent avoir été administrés à un stade précoce de la maladie (y compris la prophylaxie pré-exposition), en dehors d'un essai clinique, et il doit y avoir une documentation de détérioration clinique objective ainsi que des preuves de positivité persistante pour le SRAS-CoV- 2 dans des échantillons biologiques appropriés. La dernière dose d'anticorps monoclonaux antiviraux doit avoir été administrée au moins 1 semaine avant la randomisation.
6. Patients recevant un traitement avec de la chloroquine ou des dérivés dans les 8 semaines avant l'inscription ou pendant l'étude.
7. Patients recevant un traitement avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
8. Maladie virale (autre que COVID-19) nécessitant un traitement, sauf pour les patients atteints d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine traitée et correctement contrôlée (indétectable).
9. Patients présentant un déficit immunitaire primaire ou secondaire connu non contrôlé, y compris un traitement chronique par des glucocorticoïdes (c'est-à-dire de la prednisone à une dose quotidienne > 10 mg pendant > 1 mois, ou un autre glucocorticoïde à une dose équipotente).

10. L'un des troubles cardiaques ou facteurs de risque suivants :

    • Bradycardie sinusale (200 msec), ou toute autre bradyarythmie (
    • Infarctus cardiaque, chirurgie cardiaque ou épisode d'insuffisance cardiaque au cours des 6 derniers mois ;
    • Valeur anormale connue de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF LLN) au cours du mois précédent ;
    • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes ;
    • Antécédents d'allongement QT congénital ou acquis connu ;
    • Hypokaliémie non corrigée, hypocalcémie (ajustée) et/ou hypomagnésémie au dépistage ;
    • Test de troponine effectué au laboratoire local> 1,5 x LSN ; ou alors
    • Nécessité d'un médicament non remplaçable qui allonge l'intervalle QT et qui est clairement associé à un risque connu de torsades de pointes (TdP) ; en cas d'être déjà sous traitement avec ces médicaments susmentionnés, un minimum de 4 demi-vies du médicament est nécessaire avant le remplacement (si possible).
11. Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (mannitol, hydroxystéarate de macrogolglycérol et éthanol) ou patients pour lesquels la dexaméthasone, les antihistaminiques H1/H2 ou les antisérotoninergiques sont contre-indiqués.
12. Femmes enceintes (test de grossesse sérique ou urinaire négatif requis pour toutes les femmes en âge de procréer lors du dépistage) ou qui allaitent.
13. Femmes et hommes ayant des partenaires en âge de procréer (femmes non stériles chirurgicalement ou ménopausées définies comme aménorrhée depuis > 12 mois) qui n'utilisent pas au moins une méthode de contraception spécifiée dans le protocole.
14. Toute autre condition médicale cliniquement significative (y compris une intervention chirurgicale majeure au cours des 3 dernières semaines avant le dépistage) ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du patient ou pourrait avoir un impact sur l'observance du patient ou les observations de sécurité/efficacité dans l'étude.