Kísérlet a plitidepszin hatékonyságának/biztonságának meghatározására a kontrollhoz képest közepesen súlyos COVID-19 fertőzésben szenvedő betegeknél (Neptuno)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyezés, amelyet bármely vizsgálatspecifikus eljárás és vizsgálati kezelés megkezdése előtt szereztek meg.
2. A SARS-CoV-2 fertőzés dokumentált diagnózisa, amelyet kvalitatív polimeráz láncreakcióval (PCR), helyi laboratórium által végzett antigénteszttel vagy bármely más, a helyi egészségügyi hatóság által jóváhagyott validált módszerrel határoztak meg, legalább 72 órával korábban gyűjtött megfelelő biológiai mintákból. hogy tanulmányozza a kezelést az 1. napon.
3. A beteg megfelel az 5. kategóriának a WHO 11 pontos klinikai progressziós skáláján: kórházi kezelést igényel, és oxigént igényel maszkkal vagy orrnyal/kanüllel.
4. Legfeljebb 14 nap a COVID-19 tüneteinek megjelenésétől a vizsgálati kezelés megkezdéséig az 1. napon.
5. 18 év feletti férfi vagy nő.

6. Megfelelő csontvelő-, máj-, vese- és anyagcsere-funkció, amelyet a helyi laboratóriumban végzett alábbi vizsgálatok határoznak meg:

   • Abszolút neutrofilszám ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/L).
   • Thrombocytaszám ≥75 000/mm^3 (75 x 10^9/L).
   • Alanin transzamináz (ALT), aszpartát transzamináz (AST) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa.
   • Szérum bilirubin ≤ 1 x ULN (vagy közvetlen bilirubin
   • Számított kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet).
   • Kreatin-foszfokináz (CPK) ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha a betegnek a közelmúltban (azaz az elmúlt héten) reszkető epizódja vagy trauma volt. Ebben az esetben a CPK-szintnek ≤5 x ULN-nek kell lennie.
7. Fogadja el, hogy a 31. napig nem vesz részt újabb intervenciós klinikai vizsgálatban.
8. A szaporodási képességű nőstényeknél a vizsgálatba való felvételkor negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a helyi laboratóriumban, és nem laktáló nőknek kell lenniük.
9. A fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező nőknek és férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt és az utolsó plitidepszin adag beadása után 6 hónapig. A kontroll karban lévő betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a jóváhagyott terméktájékoztatóban (az alkalmazási előírásban [SmPC] vagy betegtájékoztatóban) feltüntetett időtartam alatt. Ha a jóváhagyott termékismertetőben nem áll rendelkezésre információ, a kontrollkarban lévő betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk legalább egy hétig a vizsgálat befejezése után, vagy a vizsgáló döntése alapján megjelölt ideig.

Kizárási kritériumok:

1. Azok az alanyok, akiknek a kiindulási állapotot megelőzően (azaz az aktuális COVID-19 fertőzést megelőző hónapban) általános egészségi állapotuk a COVID-19 kivételével bármilyen okból leromlott, és súlyosan függnek a mindennapi tevékenységektől (Barthel index ≤ 60/100), vagy krónikus oxigénterápia.
2. COVID-19-kezelésben részesült egy másik klinikai vizsgálatban az előző 4 hétben, kivéve a placebo-karon történt dokumentált allokációt.
3. A légzési elégtelenség bizonyítéka a randomizálás időpontjában, erőforrás-felhasználáson alapul, amely a következők legalább egyikét igényli: endotracheális intubáció és gépi lélegeztetés, nagy áramlású orrkanül által szállított oxigén, non-invazív pozitív nyomású lélegeztetés, ECMO vagy klinikai diagnózis légzési elégtelenség (azaz klinikai igény a fent említett terápiák valamelyikére, amely nem adható korlátozott erőforrásokkal).
4. Súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek, akik a WHO 11 pontos klinikai progressziós skáláján elérik az 5-ös pontszámot, vagy akiknél a randomizálást megelőző kezdeti stabilizálás után súlyos szisztémás betegségre utaló bármely klinikai tünet jelentkezik, például 30 percenkénti légzésszám, pulzusszám ≥125 percenként, vagy PaO2/FiO2

5. Azok a betegek, akik véletlen besorolás alapján vírusellenes kezelésben részesülnek a SARS-CoV-2 ellen, vagy akiknek glükokortikoidokon kívül gyulladásgátló/immunmoduláló gyógyszerre van szükségük, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:

   • A dexametazon vagy azzal egyenértékű glükokortikoid előzetes beadása elfogadható lehet, ha:

     1. A teljes napi adag nem haladhatja meg a 10 mg dexametazon-foszfátot (ami 8,25 mg/nap dexametazon bázisnak felel meg) vagy ezzel egyenértékű glükokortikoidokkal.
     2. A kezelés időtartama nem haladja meg a 72 órát a vizsgálati kezelés 1. napját megelőzően.

   • A dexametazon vagy azzal egyenértékű glükokortikoid előzetes beadása elfogadható lehet, ha:

     1. A teljes napi adag nem haladhatja meg a 10 mg dexametazon-foszfátot (ami 8,25 mg/nap dexametazon bázisnak felel meg) vagy ezzel egyenértékű glükokortikoidokkal.
     2. A kezelés időtartama nem haladja meg a 72 órát a vizsgálati kezelés 1. napját megelőzően.

   • A vírusellenes szerek előzetes beadása elfogadható lehet a következő esetekben:

     1. Kis molekulák (pl. remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir) esetében a betegség korábbi stádiumában kell beadni, klinikai vizsgálaton kívül, és rendelkeznie kell az objektív klinikai állapot romlásáról, valamint a tartós SARS-pozitivitásról szóló bizonyítékkal. -CoV-2 megfelelő biológiai mintákban. A korábbi vírusellenes gyógyszerek utolsó adagját legalább 24 órával a randomizálás előtt be kell adni.
     2. Az antivirális monoklonális antitesteket a betegség korábbi stádiumában (beleértve az expozíció előtti profilaxist is) a klinikai vizsgálaton kívül kell beadni, és dokumentálni kell az objektív klinikai állapotromlást, valamint a tartós SARS-CoV-pozitivitás bizonyítékát. 2 megfelelő biológiai mintákban. Az antivirális monoklonális antitestek utolsó adagját legalább 1 héttel a randomizálás előtt be kell adni.
6. Azok a betegek, akik a beiratkozás előtt vagy a vizsgálat alatt 8 héten belül klorokinnal vagy származékaival kezeltek.
7. Erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokkal vagy induktorokkal kezelt betegek.
8. Vírusos betegség (a COVID-19 kivételével), amely kezelést igényel, kivéve a kezelt és megfelelően kontrollált (kimutathatatlan) humán immunhiány vírusfertőzésben szenvedő betegeket.
9. Nem kontrollált, ismert primer vagy másodlagos immunhiányban szenvedő betegek, beleértve a krónikus glükokortikoid-kezelést (azaz prednizont napi >10 mg-os adagban >1 hónapig, vagy más glükokortikoidot ekvipotens dózisban).

10. Az alábbi szívbetegségek vagy kockázati tényezők bármelyike:

    • Sinus bradycardia (200 msec), vagy bármilyen más bradyarrhythmia (
    • szívinfarktus, szívműtét vagy szívelégtelenség epizód az elmúlt 6 hónapban;
    • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF LLN) ismert kóros értéke az előző hónapban;
    • QT-intervallum Fridericia képletével korrigált (QTcF) >450 msec férfiaknál vagy >470msec nőknél;
    • Ismert veleszületett vagy szerzett QT-megnyúlás az anamnézisben;
    • Nem korrigált hypokalaemia, hypocalcaemia (korrigált) és/vagy hypomagnesemia a szűréskor;
    • Helyi laboratóriumban végzett troponin teszt > 1,5 x ULN; vagy
    • Olyan pótolhatatlan gyógyszerre van szükség, amely megnyújtja a QT-időt, és egyértelműen összefüggésbe hozható a torsades de pointes (TdP) ismert kockázatával; ha már kezelés alatt áll ezekkel a gyógyszerekkel, legalább 4 felezési idő szükséges a gyógyszer cseréje előtt (ha lehetséges).
11. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával (mannittal, makrogolglicerin-hidroxi-sztearáttal és etanollal) szembeni túlérzékenység, vagy olyan betegek, akiknél a dexametazon, az antihisztamin H1/H2 vagy az antiszerotoninerg szerek ellenjavallt.
12. Terhes nők (negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt szükséges minden fogamzóképes korú nő esetében a szűréskor) vagy szoptatnak.
13. Fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező nők és férfiak (nőstények, akik műtétileg nem sterilek vagy menopauza után 12 hónapnál hosszabb ideig tartó amenorrhoeaként definiáltak), akik nem használnak legalább 1 protokollban meghatározott fogamzásgátlási módszert.
14. Bármilyen egyéb klinikailag jelentős egészségügyi állapot (beleértve a szűrés előtti utolsó 3 héten belüli nagy műtétet is) vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a beteg biztonságát, vagy potenciálisan befolyásolja a beteg együttműködését vagy a vizsgálat biztonságossági/hatékonysági megfigyeléseit. a tanulmány.