Studio per determinare l'efficacia/sicurezza della Plitidepsina rispetto al controllo nei pazienti con infezione moderata da COVID-19 (Neptuno)

Criterio di inclusione:

1. - Consenso informato firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio e trattamento dello studio.
2. Diagnosi documentata di infezione da SARS-CoV-2, determinata mediante reazione qualitativa a catena della polimerasi (PCR), test dell'antigene da parte di un laboratorio locale o qualsiasi altro metodo convalidato approvato dall'autorità sanitaria locale, da campioni biologici appropriati raccolti non più di 72 ore prima per studiare il trattamento il giorno 1.
3. Il paziente soddisfa la categoria 5 sulla scala di progressione clinica dell'OMS a 11 punti: richiede il ricovero in ospedale e ossigeno tramite maschera o cannule nasali.
4. Un massimo di 14 giorni dall'insorgenza dei sintomi di COVID-19 all'inizio del trattamento in studio il Giorno 1.
5. Maschio o femmina di età ≥18 anni.

6. Adeguata funzionalità midollare, epatica, renale e metabolica, definita dai seguenti test eseguiti presso il laboratorio locale:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥500/mm^3 (0,5 x 10^9/L).
   • Conta piastrinica ≥75.000/mm^3 (75 x 10^9/L).
   • Alanina transaminasi (ALT), aspartato transaminasi (AST) ≤3 x limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina sierica ≤1 x ULN (o bilirubina diretta
   • Clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault).
   • Creatina fosfochinasi (CPK) ≤2,5 x ULN tranne se il paziente ha avuto episodi di brividi o traumi recenti (cioè nell'ultima settimana). In tal caso, il livello di CPK dovrebbe essere ≤5 x ULN.
7. Accetta di non partecipare a un'altra sperimentazione clinica interventistica fino al giorno 31.
8. Le femmine con capacità riproduttiva devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo dal laboratorio locale al momento dell'arruolamento nello studio e devono essere non in allattamento.
9. Le donne e i maschi con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di plitidepsin. I pazienti nel braccio di controllo devono usare una contraccezione efficace durante il periodo indicato nelle informazioni sul prodotto approvato (riepilogo delle caratteristiche del prodotto [RCP] o foglio illustrativo). Se non sono disponibili informazioni nelle informazioni sul prodotto approvato, i pazienti nel braccio di controllo devono utilizzare una contraccezione efficace per almeno una settimana dopo il completamento dello studio o il tempo indicato a discrezione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con una compromissione delle condizioni di salute generale pre-basale (ovvero nel mese precedente l'attuale infezione da COVID-19) per qualsiasi motivo eccetto COVID-19, con una grave dipendenza per le attività della vita quotidiana (indice di Barthel ≤ 60/100) o ossigenoterapia cronica.
2. Aver ricevuto un trattamento per COVID-19 in un altro studio clinico nelle 4 settimane precedenti, ad eccezione dell'allocazione documentata in un braccio placebo.
3. Evidenza di insufficienza respiratoria al momento della randomizzazione, basata sull'utilizzo delle risorse che richiede almeno uno dei seguenti: intubazione endotracheale e ventilazione meccanica, ossigeno erogato da cannula nasale ad alto flusso, ventilazione a pressione positiva non invasiva, ECMO o diagnosi clinica di insufficienza respiratoria (vale a dire, necessità clinica di una delle suddette terapie, che non potrebbe essere somministrata in un ambiente con risorse limitate).
4. Pazienti con COVID-19 grave, che soddisfano un punteggio >5 sulla scala di progressione clinica dell'OMS a 11 punti o che presentano, dopo una stabilizzazione iniziale prima della randomizzazione, uno qualsiasi dei segni clinici indicativi di una grave malattia sistemica, come una frequenza respiratoria ≥30 al minuto, frequenza cardiaca ≥125 al minuto o PaO2/FiO2

5. Pazienti che ricevono, alla randomizzazione, un trattamento con terapia antivirale contro SARS-CoV-2 o che richiedono farmaci antinfiammatori/immunomodulanti oltre ai glucocorticoidi con le eccezioni elencate di seguito:

   • La precedente somministrazione di desametasone o glucocorticoide equivalente potrebbe essere accettabile se:

     1. La dose totale giornaliera non è superiore a 10 mg di desametasone fosfato (equivalente a desametasone base 8,25 mg/giorno) o glucocorticoidi equivalenti.
     2. La durata del trattamento non supera le 72 ore prima del giorno 1 del trattamento in studio.

   • La precedente somministrazione di desametasone o glucocorticoide equivalente potrebbe essere accettabile se:

     1. La dose totale giornaliera non è superiore a 10 mg di desametasone fosfato (equivalente a desametasone base 8,25 mg/giorno) o glucocorticoidi equivalenti.
     2. La durata del trattamento non supera le 72 ore prima del giorno 1 del trattamento in studio.

   • La somministrazione preventiva di un antivirale potrebbe essere accettabile nelle seguenti circostanze:

     1. Per le piccole molecole (ad es. remdesivir, molnupiravir, nirmaltrevir/ritonavir), devono essere state somministrate per uno stadio precedente della malattia, al di fuori di uno studio clinico, e deve esserci una documentazione di deterioramento clinico oggettivo oltre a prove di positività persistente per la SARS -CoV-2 in campioni biologici appropriati. L'ultima dose di precedenti farmaci antivirali deve essere stata somministrata almeno 24 ore prima della randomizzazione.
     2. Per gli anticorpi monoclonali antivirali, devono essere stati somministrati per uno stadio precedente della malattia (inclusa la profilassi pre-esposizione), al di fuori di uno studio clinico, e deve esserci una documentazione di deterioramento clinico oggettivo oltre a prove di positività persistente per SARS-CoV- 2 in campioni biologici appropriati. L'ultima dose di anticorpi monoclonali antivirali deve essere stata somministrata almeno 1 settimana prima della randomizzazione.
6. Pazienti sottoposti a trattamento con clorochina o derivati ​​entro 8 settimane prima dell'arruolamento o durante lo studio.
7. Pazienti in trattamento con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
8. Malattia virale (diversa da COVID-19) che richiede terapia, ad eccezione dei pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana trattata e adeguatamente controllata (non rilevabile).
9. Pazienti con immunodeficienza primaria o secondaria nota non controllata, compreso il trattamento cronico con glucocorticoidi (cioè prednisone a una dose giornaliera di > 10 mg per > 1 mese o un altro glucocorticoide a dose equipotente).

10. Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache o fattori di rischio:

    • Bradicardia sinusale (200 msec) o qualsiasi altra bradiaritmia (
    • Infarto cardiaco, cardiochirurgia o episodio di insufficienza cardiaca negli ultimi 6 mesi;
    • Valore anomalo noto della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF LLN) nel mese precedente;
    • Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine;
    • Anamnesi di prolungamento QT congenito o acquisito noto;
    • Ipokaliemia non corretta, ipocalcemia (aggiustata) e/o ipomagnesemia allo screening;
    • Test della troponina eseguito presso il laboratorio locale >1,5 x ULN; o
    • Necessità di un farmaco insostituibile che prolunghi l'intervallo QT ed è chiaramente associato a un noto rischio di torsione di punta (TdP); in caso di essere già in trattamento con questi suddetti farmaci, è necessario un minimo di 4 emivite del farmaco prima della sostituzione (se fattibile).
11. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (mannitolo, macrogolglicerolo idrossistearato ed etanolo) o pazienti per i quali il desametasone, l'antistaminico H1/H2 o gli agenti antiserotoninergici sono controindicati.
12. Donne in gravidanza (test di gravidanza su siero o urine negativo richiesto per tutte le donne in età fertile allo screening) o che allattano.
13. Donne e uomini con partner in età fertile (donne che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa definita come amenorrea da >12 mesi) che non utilizzano almeno 1 metodo contraccettivo specificato dal protocollo.
14. Qualsiasi altra condizione medica clinicamente significativa (inclusi interventi chirurgici importanti nelle ultime 3 settimane prima dello screening) o anomalie di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, metterebbero a repentaglio la sicurezza del paziente o potrebbero avere un impatto sulla compliance del paziente o sulle osservazioni di sicurezza/efficacia in lo studio.