Immunoterapia MSI/dMMR-kasvaimissa perioperatiivisessa ympäristössä. (IMHOTEP)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

I1. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.

I2. Histologisesti todistettu paikallinen ei-metastaattinen kasvain, joka sisältyy johonkin neljästä kohortista:

• Kolorektaalisyöpä (cT3/T4 N0 M0 tai cT N+ M0 thoraco-vatsan-lantion TAP-CT-skannauksessa ja echo-endoskopiassa) TAI
• Ruokatorven (maha-, maha- tai ruokatorven) syöpä (cT2 - cT4 N M0 TAP CT-skannauksessa ja kaikuendoskooppauksessa) TAI
• Endometriumin karsinooma (vaihe III) TAI
• Muut kasvaintyypit (cT2 - cT4 N M0 TAP CT-skannauksessa ja kaikuendoskooppauksessa): sappitien tai haiman adenokarsinooma, ohutsuolen adenokarsinooma (pohjukaissuolen, jejunum, ileum), vatsakalvon adenokarsinooma.

I3. MSI/dMMR on määritetty immunohistokemialla (IHC) [MMR-proteiinin ilmentyminen] ja polymeraasiketjureaktiolla (PCR) [molemmat tekniikat vaaditaan] ja koordinaattoriryhmän validoima.

MMR- ja/tai MSI-kasvaimet arvioidaan käyttämällä IHC:tä neljällä vasta-aineella (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 ja anti-PMS2) ja PCR:llä (suositellaan pentaplex-paneelia: BAT-25, BAT-26, NR-21). NR-24 ja NR-27) ennen seulontaa. MLH1:n ja PMS2:n/tai MSH2:n ja MSH6:n/tai MSH6:n yksinään/tai pelkän PMS2:n proteiinivärjäyksen häviäminen IHC:llä osoittaa dMMR:n ja kasvaimen, jossa on ≥ 2 epästabiilia markkeria 5 PCR:llä analysoidun mikrosatelliittimarkkerin joukossa (BAT25, BAT26, NR21, NR27, ) todistaa MSI/dMMR.

TAI EBV-positiiviset mahasyövät. EBV-positiivisuus arvioidaan EBER:llä (EBV-koodatut pienet RNA:t) in situ -hybridisaatiolla (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). Värjäytymisen intensiteetti (heikko, kohtalainen tai voimakas) ja positiivisten solujen prosenttiosuus tallennetaan. Tapauksia, joissa tumavärjäytyminen vähintään 5 %:ssa kasvainsoluista, katsotaan olevan positiivisia EBV-infektion suhteen.

I4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0–1 7 päivän sisällä ennen sisällyttämistä.

I5. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l, neutrofiilit ≥ 1,0 x 10^9/l, verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m² käyttämällä joko MDRD- tai CKD-EPI-kaavaa,
• ASAT ja ALAT ≤ 3 x ULN, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN (tai suora bilirubiini ≤ ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN),
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella.

I6. Sairaus-/sairausvakuutuksen katettu.

I7. Halu ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

I8. Hedelmällisessä iässä olevat potilaat, jotka suostuvat käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 4 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabi MK-3475 -adjuvanttihoidon annoksen jälkeen tai 6 kuukautta adjuvanttikemoterapian jälkeen tai ovat kirurgisesti steriilejä. Katso liite 1 hyväksytyistä ehkäisymenetelmistä.

I9. Allekirjoitettu ja päivätty IRB/IE:n hyväksymä tietoinen suostumuslomake.

POISTAMISKRITEERIT:

E1. MSS/pMMR kasvaimet.

E2. Metastaattinen sairaus (vaihe IV).

E3. HIV-positiivinen, CD4-määrä alle 400 solua/mm3.

E4. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV), joka määritellään positiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] testin perusteella ennen sisällyttämistä, tai hepatiitti C -virusinfektio (HCV).

E5. Aktiivinen systeeminen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.

E6. Interstitiaalinen keuhkosairaus.

E7. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaatii systeemistä kortikosteroidihoitoa tai nykyinen keuhkotulehdus.

E8. Aiempi vakava yliherkkyys toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle.

E9. Jos olet saanut immunosuppressiivista hoitoa tai saanut kortikosteroideja (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) viimeisen 2 kuukauden aikana ennen sisällyttämistä.

E10. Aktiiviset infektiot.

E11. Sädehoito 2 viikon sisällä ennen sisällyttämistä. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon huuhtelu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (≤ 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen

E12. Elävä rokote 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

E13. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).

E14. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.

E15. Raskaana oleva tai imettävä nainen tai potilas, joka odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttää lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

E16. Potilas, joka tarvitsee ohjausta tai kuraattoria.

E17. Meneillään toisen syövän syöpähoito (hormonihoidon yhteydessä keskustellaan koordinaattorin kanssa).