Imunoterapia em Tumores MSI/dMMR em Contexto Perioperatório. (IMHOTEP)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

I1. Idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.

I2. Tumor não metastático localizado histologicamente comprovado incluído em uma das 4 coortes:

• Câncer Colorretal (cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0 na tomografia TAP toraco-abdomino-pélvica e ecoendoscopia) OU
• Câncer esofágico (gástrico, gastroesofágico ou esofágico) (cT2 a cT4 N M0 na tomografia TAP e ecoendoscopia) OU
• Carcinoma endometrial (estágio III) OU
• Outros tipos de tumor (cT2 a cT4 N M0 na tomografia computadorizada TAP e ecoendoscopia): adenocarcinoma do trato biliar ou do pâncreas, adenocarcinoma do intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), adenocarcinoma do peritônio.

I3. MSI/dMMR estabelecido por imuno-histoquímica (IHC) [expressão da proteína MMR] e reação em cadeia da polimerase (PCR) [ambas as técnicas são obrigatórias] e validado pela equipe do coordenador.

Tumores MMR e/ou MSI serão avaliados por IHC com quatro anticorpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) e PCR (recomenda-se painel pentaplex: BAT-25, BAT-26, NR-21 , NR-24 e NR-27) antes da triagem. Perda de MLH1 e PMS2 / ou MSH2 e MSH6 / ou MSH6 sozinho / ou PMS2 sozinho coloração de proteína por IHC indica dMMR e tumor com ≥ 2 marcadores instáveis ​​entre 5 marcadores microssatélites analisados ​​em PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 e NR27 ) comprova MSI/dMMR.

OU cânceres gástricos positivos para EBV. A positividade de EBV será avaliada por EBER (pequenos RNAs codificados por EBV) hibridização in situ (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). A intensidade da coloração (fraca, moderada ou intensa) e a porcentagem de células positivas serão registradas. Casos que apresentem coloração nuclear em pelo menos 5% das células tumorais serão considerados positivos para infecção por EBV.

I4. Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1 dentro de 7 dias antes da inclusão.

I5. Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal, dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo com:

• Hemoglobina ≥ 9 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l, neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/l, plaquetas ≥ 100 x 10^9/l,
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 ml/min/1,73m² usando a fórmula MDRD ou CKD-EPI,
• AST e ALT ≤ 3 x LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 LSN (ou bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com bilirrubina total >1,5 × LSN),
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

I6. Coberto por um seguro médico/saúde.

I7. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

I8. Pacientes com potencial para engravidar aceitando usar medidas contraceptivas eficazes ou abster-se de atividade heterossexual, durante o estudo até 4 meses após a última dose do tratamento adjuvante com pembrolizumabe MK-3475 ou 6 meses após a quimioterapia adjuvante ou serem cirurgicamente estéreis. Consulte o Apêndice 1 para métodos de contracepção aprovados.

I9. Formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IE, assinado e datado.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

E1. Tumores MSS/pMMR.

E2. Doença metastática (estágio IV).

E3. HIV positivo com contagem de CD4 abaixo de 400 células/mm3.

E4. Vírus da hepatite B (HBV) ativo, definido por um teste positivo de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] antes da inclusão, ou infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).

E5. Doença autoimune sistêmica ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina) não é considerado uma forma de tratamento sistêmico e é permitido.

E6. Doença pulmonar intersticial.

E7. Pneumonite anterior (não infecciosa) que requer terapia com corticosteroides sistêmicos ou pneumonite atual.

E8. História de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal.

E9. Receber terapia imunossupressora ou ter recebido corticosteroides (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) nos últimos 2 meses antes da inclusão.

E10. Infecções ativas.

E11. Radioterapia nas 2 semanas anteriores à inclusão. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doença não do SNC

E12. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

E13. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).

E14. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.

E15. Mulher grávida ou lactante ou paciente esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

E16. Paciente que requer tutoria ou curadoria.

E17. Tratamento anticâncer em andamento para outro câncer (a ser discutido com o coordenador em caso de terapia hormonal).