Иммунотерапия опухолей MSI/dMMR в периоперационных условиях. (IMHOTEP)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

I1. Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.

я2. Гистологически подтвержденная локализованная неметастатическая опухоль, включенная в одну из 4 когорт:

• Колоректальный рак (cT3/T4 N0 M0 или cT N+ M0 на торако-абдоминально-тазовой TAP-КТ и эхо-эндоскопии) ИЛИ
• Рак пищевода (желудка, желудочно-пищеводного тракта или пищевода) (от cT2 до cT4 N M0 на ТАР КТ и эхоэндоскопии) ИЛИ
• Рак эндометрия (стадия III) ИЛИ
• Другие типы опухолей (от cT2 до cT4 N M0 на ТАР КТ и эхоэндоскопии): аденокарцинома желчевыводящих путей или поджелудочной железы, аденокарцинома тонкой кишки (двенадцатиперстной, тощей, подвздошной), аденокарцинома брюшины.

I3. MSI/dMMR установлены с помощью иммуногистохимии (IHC) [экспрессия белка MMR] и полимеразной цепной реакции (PCR) [требуются оба метода] и подтверждены группой координатора.

Опухоли MMR и/или MSI будут оцениваться с использованием ИГХ с четырьмя антителами (анти-MLH1, анти-MSH2, анти-MSH6 и анти-PMS2) и ПЦР (рекомендуется пентаплексная панель: BAT-25, BAT-26, NR-21). , NR-24 и NR-27) до скрининга. Потеря MLH1 и PMS2 / или MSH2 и MSH6 / или только MSH6 / или только PMS2. Окрашивание белка с помощью IHC указывает на dMMR и опухоль с ≥ 2 нестабильными маркерами среди 5 микросателлитных маркеров, проанализированных с помощью ПЦР (BAT25, BAT26, NR21, NR24 и NR27). ) подтверждает MSI/dMMR.

ИЛИ EBV-положительный рак желудка. Позитивность EBV будет оцениваться с помощью EBER (малые РНК, кодируемые EBV) гибридизацией in situ (ISH) (гибкий зонд EBER-PNA EnVision (Dako)). Будет записана интенсивность окрашивания (слабая, умеренная или интенсивная) и процент положительных клеток. Случаи, показывающие ядерное окрашивание не менее чем в 5% опухолевых клеток, будут считаться положительными на ВЭБ-инфекцию.

I4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) от 0 до 1 в течение 7 дней до включения.

I5. Адекватная функция костного мозга, печени и почек в течение 10 дней до начала исследуемого лечения:

• Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л, нейтрофилы ≥ 1,0 x 10^9/л, тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л,
• Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м² с использованием формулы MDRD или CKD-EPI,
• АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВГН, общий билирубин ≤ 1,5 ВГН (или прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с общим билирубином > 1,5 × ВГН),
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

I6. Покрывается медицинской/медицинской страховкой.

I7. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

I8. Пациентки детородного возраста, соглашающиеся на использование эффективных мер контрацепции или воздерживающиеся от гетеросексуальной активности, на время исследования в течение 4 месяцев после последней дозы адъювантного лечения пембролизумабом МК-3475 или через 6 месяцев после адъювантной химиотерапии или в условиях хирургической стерильности. Обратитесь к Приложению 1 для утвержденных методов контрацепции.

I9. Подписанная и датированная форма информированного согласия, одобренная IRB/IE.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Е1. MSS/pMMR опухоли.

Е2. Метастатическое заболевание (стадия IV).

Е3. ВИЧ-положительный с количеством CD4 ниже 400 клеток/мм3.

Е4. Активный вирус гепатита B (HBV), определяемый положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] до включения, или инфекция вирусом гепатита C (HCV).

Е5. Активное системное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (т. тироксин, инсулин) не считается формой системного лечения и разрешен.

Е6. Интерстициальное заболевание легких.

Е7. Предыдущий (неинфекционный) пневмонит, требующий системной кортикостероидной терапии, или текущий пневмонит.

Е8. История тяжелой гиперчувствительности к другому моноклональному антителу.

Е9. Получающие иммуносупрессивную терапию или принимавшие кортикостероиды (в дозах, превышающих 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) в течение последних 2 месяцев до включения.

Е10. Активные инфекции.

Е11. Лучевая терапия в течение 2 недель до включения. Пациенты должны оправиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.

Е12. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Е13. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).

Е14. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.

Е15. Беременная или кормящая женщина или пациент, ожидающий зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Е16. Пациент, нуждающийся в опеке или попечительстве.

Е17. Текущее противораковое лечение другого рака (обсуждается с координатором в случае гормональной терапии).