Immunoterapia w guzach MSI/dMMR w okresie okołooperacyjnym. (IMHOTEP)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

I1. Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.

I2. Potwierdzony histologicznie zlokalizowany guz bez przerzutów, należący do jednej z 4 kohort:

• Rak jelita grubego (cT3/T4 N0 M0 lub cT N+ M0 w tomografii komputerowej TAP klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz echoendoskopii) LUB
• Rak oesożołądkowy (żołądka, żołądkowo-przełykowy lub przełykowy) (cT2 do cT4 N M0 na tomografii komputerowej TAP i echoendoskopii) LUB
• Rak endometrium (stadium III) LUB
• Inne typy guzów (cT2 do cT4 N M0 na tomografii komputerowej TAP i echo-endoskopii): gruczolakorak dróg żółciowych lub trzustki, gruczolakorak jelita cienkiego (dwunastnicy, jelita czczego, jelita krętego), gruczolakorak otrzewnej.

I3. MSI/dMMR ustalony przez immunohistochemię (IHC) [ekspresja białka MMR] i reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) [wymagane są obie techniki] i zatwierdzony przez zespół koordynatora.

Guzy MMR i/lub MSI zostaną ocenione za pomocą IHC z czterema przeciwciałami (anty-MLH1, anty-MSH2, anty-MSH6 i anty-PMS2) oraz PCR (zalecany panel pentaplex: BAT-25, BAT-26, NR-21 , NR-24 i NR-27) przed badaniem przesiewowym. Utrata MLH1 i PMS2 / lub MSH2 i MSH6 / lub sam MSH6 / lub sam PMS2 barwienie przez IHC wskazuje na dMMR i guz z ≥ 2 niestabilnymi markerami spośród 5 markerów mikrosatelitarnych analizowanych w PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 i NR27 ) dowodzi MSI/dMMR.

LUB EBV-dodatni rak żołądka. Pozytywność EBV zostanie oceniona za pomocą EBER (małe RNA kodowane przez EBV) hybrydyzacji in situ (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). Zapisuje się intensywność barwienia (słaby, umiarkowany lub intensywny) oraz odsetek komórek dodatnich. Przypadki wykazujące barwienie jądrowe w co najmniej 5% komórek nowotworowych będą uważane za pozytywne w kierunku zakażenia EBV.

I4. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1 w ciągu 7 dni przed włączeniem.

I5. Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby i nerek, w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

• Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l, neutrofile ≥ 1,0 x 10^9/l, płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m² stosując formułę MDRD lub CKD-EPI,
• AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN, bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN (lub bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów z bilirubiną całkowitą >1,5 x GGN),
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.

I6. Objęte ubezpieczeniem medycznym/zdrowotnym.

I7. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

I8. Pacjentki w wieku rozrodczym wyrażające zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych lub powstrzymujące się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 4 miesiące od ostatniej dawki leczenia uzupełniającego pembrolizumabem MK-3475 lub 6 miesięcy po chemioterapii uzupełniającej lub będące w stanie sterylności chirurgicznej. Zatwierdzone metody antykoncepcji znajdują się w Załączniku 1.

I9. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB/IE.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

E1. Guzy MSS/pMMR.

E2. Choroba przerzutowa (stadium IV).

E3. HIV dodatni z liczbą CD4 poniżej 400 komórek/mm3.

E 4. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), określony przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed włączeniem lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

E5. Czynna ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

E6. Śródmiąższowa choroba płuc.

E7. Wcześniejsze (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub obecne zapalenie płuc.

E8. Historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciało monoklonalne.

E9. Otrzymujący leczenie immunosupresyjne lub otrzymujący kortykosteroidy (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed włączeniem.

E10. Aktywne infekcje.

E11. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Pacjenci muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy

E12. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

E13. Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).

E14. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.

E15. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią lub pacjent spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

E16. Pacjent wymagający korepetycji lub kuratorstwa.

E17. Trwające leczenie przeciwnowotworowe innego nowotworu (do ustalenia z koordynatorem w przypadku terapii hormonalnej).