Immunterapi ved MSI/dMMR-svulster i perioperativ setting. (IMHOTEP)

INKLUSJONSKRITERIER

I1. Alder ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.

I2. Histologisk påvist lokalisert ikke-metastatisk svulst inkludert i en av de 4 kohortene:

• Kolorektal kreft (cT3/T4 N0 M0 eller cT N+ M0 på thoraco-abdomino-bekken TAP CT-skanning og ekko-endoskopi) ELLER
• Øsogastrisk (gastrisk, gastroøsofageal eller øsofagus) kreft (cT2 til cT4 N M0 på TAP CT-skanning og ekko-endoskopi) ELLER
• Endometriekarsinom (stadium III) ELLER
• Andre tumortyper (cT2 til cT4 N M0 på TAP CT-skanning og ekko-endoskopi): adenokarsinom i galleveiene eller bukspyttkjertelen, adenokarsinom i tynntarmen (duodenum, jejunum, ileum), adenokarsinom i peritoneum.

I3. MSI/dMMR etablert av immunhistokjemi (IHC) [MMR-proteinekspresjon] og polymerasekjedereaksjon (PCR) [begge teknikkene er påkrevd] og validert av koordinatorens team.

MMR- og/eller MSI-svulster vil bli vurdert ved bruk av IHC med fire antistoffer (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) og PCR (pentaplex panel anbefales: BAT-25, BAT-26, NR-21 NR-24 og NR-27) før screening. Tap av MLH1 og PMS2 / eller MSH2 og MSH6 / eller MSH6 alene / eller PMS2 alene proteinfarging av IHC indikerer dMMR og tumor med ≥ 2 ustabile markører blant 5 mikrosatellittmarkører analysert på PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR274 og NR274) ) beviser MSI/dMMR.

ELLER EBV-positive magekreft. EBV-positivitet vil bli vurdert av EBER (EBV-kodet små RNA) in situ hybridisering (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). Intensiteten av farging (svak, moderat eller intens) og prosentandelen av positive celler vil bli registrert. Tilfeller som viser nukleær farging i minst 5 % av tumorcellene vil bli ansett som positive for EBV-infeksjon.

I4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 til 1 innen 7 dager før inkludering.

I5. Tilstrekkelig benmargs-, lever- og nyrefunksjoner innen 10 dager før start av studiebehandling med:

• Hemoglobin ≥ 9 g/dl eller ≥ 5,6 mmol/l, nøytrofiler ≥ 1,0 x 10^9/l, blodplater ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m² ved å bruke enten MDRD eller CKD-EPI formel,
• ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, total bilirubin ≤ 1,5 ULN (eller direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med total bilirubin >1,5 × ULN),
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

I6. Dekkes av en medisinsk/helseforsikring.

I7. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

I8. Pasienter i fertil alder som aksepterer å bruke effektive prevensjonstiltak eller avstå fra heteroseksuell aktivitet, i løpet av studien i 4 måneder etter siste dose av pembrolizumab MK-3475 adjuvant behandling eller 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi eller er kirurgisk sterile. Se vedlegg 1 for godkjente prevensjonsmetoder.

I9. Signert og datert IRB/IE-godkjent informert samtykkeskjema.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

E1. MSS/pMMR-svulster.

E2. Metastatisk sykdom (stadium IV).

E3. HIV-positiv med CD4-tall under 400 celler/mm3.

E4. Aktivt hepatitt B-virus (HBV), definert av en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test før inkludering, eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon.

E5. Aktiv systemisk autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f. tyroksin, insulin) regnes ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

E6. Interstitiell lungesykdom.

E7. Tidligere (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krever systemisk kortikosteroidbehandling eller nåværende pneumonitt.

E8. Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor et annet monoklonalt antistoff.

E9. Mottatt immunsuppressiv behandling eller har mottatt kortikosteroider (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) i løpet av de siste 2 månedene før inkludering.

E10. Aktive infeksjoner.

E11. Strålebehandling innen 2 uker før inkludering. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS sykdom

E12. Levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

E13. Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).

E14. Kjente psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien.

E15. Gravid eller ammende kvinne eller pasient som forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med screeningbesøket til og med 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

E16. Pasient som krever veiledning eller kuratorskap.

E17. Pågående kreftbehandling for annen kreftsykdom (avtales med koordinator ved hormonbehandling).