Inmunoterapia en tumores MSI/dMMR en el entorno perioperatorio. (IMHOTEP)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

I1. Edad ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.

I2. Tumor localizado no metastásico comprobado histológicamente incluido en una de las 4 cohortes:

• Cáncer colorrectal (cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0 en toraco-abdomino-pélvica TAP CT y ecoendoscopia) O
• Cáncer esogástrico (gástrico, gastroesofágico o esofágico) (cT2 a cT4 N M0 en tomografía computarizada TAP y ecoendoscopia) O
• Carcinoma endometrial (etapa III) O
• Otros tipos de tumores (cT2 a cT4 N M0 en TAP CT y ecoendoscopia): adenocarcinoma de vías biliares o páncreas, adenocarcinoma de intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon), adenocarcinoma de peritoneo.

I3. MSI/dMMR establecido por inmunohistoquímica (IHC) [expresión de la proteína MMR] y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) [ambas técnicas son necesarias] y validado por el equipo del coordinador.

Los tumores MMR y/o MSI se evaluarán mediante IHC con cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2) y PCR (se recomienda panel pentaplex: BAT-25, BAT-26, NR-21 , NR-24 y NR-27) antes de la selección. La pérdida de MLH1 y PMS2 / o MSH2 y MSH6 / o MSH6 solo / o tinción de proteína PMS2 solo por IHC indica dMMR y tumor con ≥ 2 marcadores inestables entre 5 marcadores de microsatélites analizados en PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 y NR27 ) demuestra MSI/dMMR.

O cánceres gástricos positivos para EBV. La positividad de EBV se evaluará mediante hibridación in situ (ISH) de EBER (ARN pequeños codificados por EBV) (sonda flexible EBER-PNA EnVision (Dako)). Se registrará la intensidad de la tinción (débil, moderada o intensa) y el porcentaje de células positivas. Los casos que muestren tinción nuclear en al menos el 5% de las células tumorales se considerarán positivos para la infección por VEB.

I4. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1 dentro de los 7 días anteriores a la inclusión.

I5. Funciones adecuadas de la médula ósea, hepática y renal, dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio con:

• Hemoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l, neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/l, plaquetas ≥ 100 x 10^9/l,
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min/1,73 m² utilizando la fórmula MDRD o CKD-EPI,
• AST y ALT ≤ 3 x ULN, bilirrubina total ≤ 1,5 ULN (o bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 × ULN),
• Cociente internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

I6. Cubierto por un seguro médico/de salud.

I7. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

I8. Pacientes en edad fértil que acepten usar medidas anticonceptivas efectivas o se abstengan de la actividad heterosexual, durante el transcurso del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de tratamiento adyuvante con pembrolizumab MK-3475 o 6 meses después de la quimioterapia adyuvante o que sean estériles quirúrgicamente. Consulte el Apéndice 1 para conocer los métodos anticonceptivos aprobados.

I9. Formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB/IE firmado y fechado.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

E1. Tumores MSS/pMMR.

E2. Enfermedad metastásica (etapa IV).

E3. VIH positivo con recuento de CD4 inferior a 400 células/mm3.

E4. Virus de la hepatitis B activo (VHB), definido por una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] antes de la inclusión, o infección por el virus de la hepatitis C (VHC).

E5. Enfermedad autoinmune sistémica activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (ej. tiroxina, insulina) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.

E6. Enfermedad pulmonar intersticial.

E7. Neumonitis previa (no infecciosa) que requiere terapia con corticosteroides sistémicos o neumonitis actual.

E8. Antecedentes de hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal.

E9. Recibir terapia inmunosupresora o haber recibido corticosteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) en los últimos 2 meses antes de la inclusión.

E10. Infecciones activas.

E11. Radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la inclusión. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC

E12. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

E13. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).

E14. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.

E15. Mujer embarazada o lactante o paciente que espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

E16. Paciente que requiere tutela o curaduría.

E17. Tratamiento contra el cáncer en curso para otro cáncer (a discutir con el coordinador en caso de terapia hormonal).