Immunterapi i MSI/dMMR-tumorer i perioperative omgivelser. (IMHOTEP)

INKLUSIONSKRITERIER

I1. Alder ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.

I2. Histologisk dokumenteret lokaliseret ikke-metastatisk tumor inkluderet i en af ​​de 4 kohorter:

• Kolorektal cancer (cT3/T4 N0 M0 eller cT N+ M0 på thoraco-abdomino-pelvic TAP CT-scanning og ekko-endoskopi) ELLER
• Øsogastrisk (mave-, gastroøsofageal eller oesophageal) cancer (cT2 til cT4 N M0 på TAP CT-scanning og ekko-endoskopi) ELLER
• Endometriekarcinom (stadium III) ELLER
• Andre tumortyper (cT2 til cT4 N M0 på TAP CT-scanning og ekko-endoskopi): galdevejs- eller bugspytkirteladenokarcinom, tyndtarmsadenokarcinom (duodenum, jejunum, ileum), peritoneumadenokarcinom.

I3. MSI/dMMR etableret af immunhistokemi (IHC) [MMR-proteinekspression] og polymerasekædereaktion (PCR) [begge teknikker er påkrævet] og valideret af koordinatorens team.

MMR- og/eller MSI-tumorer vil blive vurderet ved hjælp af IHC med fire antistoffer (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) og PCR (pentaplex panel anbefales: BAT-25, BAT-26, NR-21 NR-24 og NR-27) før screening. Tab af MLH1 og PMS2 / eller MSH2 og MSH6 / eller MSH6 alene / eller PMS2 alene proteinfarvning med IHC indikerer dMMR og tumor med ≥ 2 ustabile markører blandt 5 mikrosatellitmarkører analyseret på PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR274 og NR274) ) beviser MSI/dMMR.

ELLER EBV-positive mavekræft. EBV-positivitet vil blive vurderet af EBER (EBV-kodede små RNA'er) in situ hybridisering (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). Intensiteten af ​​farvning (svag, moderat eller intens) og procentdelen af ​​positive celler vil blive registreret. Tilfælde, der viser nuklear farvning i mindst 5 % af tumorcellerne, vil blive betragtet som positive for EBV-infektion.

I4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 til 1 inden for 7 dage før inklusion.

I5. Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever- og nyrefunktioner inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling med:

• Hæmoglobin ≥ 9 g/dl eller ≥ 5,6 mmol/l, neutrofiler ≥ 1,0 x 10^9/l, blodplader ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m² ved at bruge enten MDRD eller CKD-EPI formel,
• ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, total bilirubin ≤ 1,5 ULN (eller direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med total bilirubin >1,5 × ULN),
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

I6. Dækket af en syge-/sygeforsikring.

I7. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

I8. Patienter i den fødedygtige alder, der accepterer at bruge effektive præventionsforanstaltninger eller afstår fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 4 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab MK-3475 adjuverende behandling eller 6 måneder efter adjuverende kemoterapi eller er kirurgisk sterile. Se bilag 1 for godkendte præventionsmetoder.

I9. Underskrevet og dateret IRB/IE godkendt informeret samtykkeformular.

EXKLUSIONSKRITERIER:

E1. MSS/pMMR-tumorer.

E2. Metastatisk sygdom (stadium IV).

E3. HIV-positiv med CD4-tal under 400 celler/mm3.

E4. Aktiv Hepatitis B-virus (HBV), defineret ved en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test før inklusion, eller Hepatitis C-virus (HCV)-infektion.

E5. Aktiv systemisk autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f. thyroxin, insulin) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

E6. Interstitiel lungesygdom.

E7. Tidligere (ikke-infektiøs) pneumonitis, der kræver systemisk kortikosteroidbehandling eller aktuel pneumonitis.

E8. Anamnese med svær overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof.

E9. Modtager immunsuppressiv behandling eller har fået kortikosteroider (i en dosis på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for de sidste 2 måneder før inklusion.

E10. Aktive infektioner.

E11. Strålebehandling inden for 2 uger før inklusion. Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom

E12. Levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

E13. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).

E14. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.

E15. Gravid eller ammende kvinde eller patient, der forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, begyndende med screeningsbesøget indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

E16. Patient, der kræver vejledning eller kuratorskab.

E17. Løbende kræftbehandling mod anden kræftsygdom (aftales med koordinator ved hormonbehandling).