Imunoterapie u MSI/dMMR tumorů v perioperačním prostředí. (IMHOTEP)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

I1. Věk ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.

I2. Histologicky prokázaný lokalizovaný nemetastatický nádor zařazený do jedné ze 4 kohort:

• Kolorektální karcinom (cT3/T4 N0 M0 nebo cT N+ M0 na torako-abdomino-pánevní TAP CT-scan a echo-endoskopie) NEBO
• Rakovina jícnu (žaludeční, gastroezofageální nebo jícnový) (cT2 až cT4 N M0 na TAP CT a echoendoskopii) NEBO
• Karcinom endometria (III. stadium) NEBO
• Další typy nádorů (cT2 až cT4 N M0 na TAP CT skenu a echoendoskopii): adenokarcinom žlučových cest nebo slinivky břišní, adenokarcinom tenkého střeva (duodenum, jejunum, ileum), adenokarcinom pobřišnice.

I3. MSI/dMMR stanovené imunohistochemií (IHC) [exprese proteinů MMR] a polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) [vyžadují se obě techniky] a validované týmem koordinátora.

Nádory MMR a/nebo MSI budou hodnoceny pomocí IHC se čtyřmi protilátkami (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 a anti-PMS2) a PCR (doporučuje se panel pentaplex: BAT-25, BAT-26, NR-21 NR-24 a NR-27) před screeningem. Ztráta MLH1 a PMS2 / nebo MSH2 a MSH6 / nebo samotného MSH6 / nebo samotného PMS2 proteinového barvení pomocí IHC indikuje dMMR a nádor s ≥ 2 nestabilními markery mezi 5 mikrosatelitovými markery analyzovanými pomocí PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 a NR2 ) dokazuje MSI/dMMR.

NEBO EBV-pozitivní rakoviny žaludku. Pozitivita EBV bude hodnocena pomocí EBER (EBV-encoded small RNAs) in situ hybridizace (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). Zaznamená se intenzita zbarvení (slabá, střední nebo intenzivní) a procento pozitivních buněk. Případy vykazující nukleární barvení alespoň u 5 % nádorových buněk budou považovány za pozitivní na infekci EBV.

I4. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1 během 7 dnů před zařazením.

I5. Přiměřené funkce kostní dřeně, jater a ledvin během 10 dnů před zahájením studijní léčby s:

• hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l, neutrofily ≥ 1,0 x 10^9/l, krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m² pomocí vzorce MDRD nebo CKD-EPI,
• AST a ALT ≤ 3 x ULN, celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (nebo přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 × ULN),
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

I6. Hrazeno zdravotní/zdravotní pojišťovnou.

I7. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

I8. Pacientky ve fertilním věku, které souhlasí s používáním účinných antikoncepčních opatření nebo se zdrží heterosexuální aktivity, po dobu studie po dobu 4 měsíců po poslední dávce adjuvantní léčby pembrolizumabem MK-3475 nebo 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii nebo jsou chirurgicky sterilní. Schválené metody antikoncepce naleznete v příloze 1.

I9. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu schválený IRB/IE.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

E1. MSS/pMMR nádory.

E2. Metastatické onemocnění (stadium IV).

E3. HIV pozitivní s počtem CD4 pod 400 buněk/mm3.

E4. Aktivní virus hepatitidy B (HBV), definovaný pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před zařazením, nebo infekce virem hepatitidy C (HCV).

E5. Aktivní systémové autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín) není považován za formu systémové léčby a je povolen.

E6. Intersticiální plicní onemocnění.

E7. Předchozí (neinfekční) pneumonitida vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo současná pneumonitida.

E8. Těžká přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku v anamnéze.

E9. Podstupující imunosupresivní léčbu nebo užívání kortikosteroidů (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) během posledních 2 měsíců před zařazením.

E10. Aktivní infekce.

E11. Radioterapie do 2 týdnů před zařazením. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění bez CNS je povoleno 1 týdenní vymývání

E12. Živá vakcína do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

E13. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).

E14. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

E15. Těhotná nebo kojící žena nebo pacientka očekávající početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

E16. Pacient vyžadující doučování nebo kurátorství.

E17. Probíhající protinádorová léčba jiného nádorového onemocnění (v případě hormonální terapie nutno projednat s koordinátorem).