Immunothérapie dans les tumeurs MSI/dMMR en contexte périopératoire. (IMHOTEP)

CRITÈRE D'INTÉGRATION

I1. Âge ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.

I2. Tumeur non métastatique localisée histologiquement prouvée incluse dans l'une des 4 cohortes :

• Cancer colorectal (cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0 au scanner TAP thoraco-abdomino-pelvien et écho-endoscopie) OU
• Cancer oesogastrique (gastrique, gastro-oesophagien ou oesophagien) (cT2 à cT4 N M0 sur TAP CT-scan et écho-endoscopie) OU
• Carcinome de l'endomètre (stade III) OU
• Autres types de tumeurs (cT2 à cT4 N M0 au scanner TAP et écho-endoscopie) : adénocarcinome des voies biliaires ou du pancréas, adénocarcinome de l'intestin grêle (duodénum, ​​jéjunum, iléon), adénocarcinome du péritoine.

I3. MSI/dMMR établi par immunohistochimie (IHC) [expression de la protéine MMR] et réaction en chaîne par polymérase (PCR) [les deux techniques sont requises] et validé par l'équipe du coordinateur.

Les tumeurs MMR et/ou MSI seront évaluées par IHC avec quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) et PCR (un panel pentaplex est recommandé : BAT-25, BAT-26, NR-21 , NR-24 et NR-27) avant le dépistage. La perte de MLH1 et PMS2 / ou MSH2 et MSH6 / ou MSH6 seul / ou PMS2 seul la coloration des protéines par IHC indique un dMMR et une tumeur avec ≥ 2 marqueurs instables parmi 5 marqueurs microsatellites analysés par PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27 ) prouve MSI/dMMR.

OU cancers gastriques EBV-positifs. La positivité de l'EBV sera évaluée par hybridation in situ (ISH) EBER (petits ARN codés par l'EBV) (sonde flexible EBER-PNA EnVision (Dako)). L'intensité de la coloration (faible, modérée ou intense) et le pourcentage de cellules positives seront enregistrés. Les cas présentant une coloration nucléaire dans au moins 5 % des cellules tumorales seront considérés comme positifs pour l'infection à EBV.

I4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 à 1 dans les 7 jours précédant l'inclusion.

I5. Fonctions médullaire, hépatique et rénale adéquates, dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude avec :

• Hémoglobine ≥ 9 g/dl ou ≥ 5,6 mmol/l, neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/l, plaquettes ≥ 100 x 10^9/l,
• Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min/1,73 m² en utilisant la formule MDRD ou CKD-EPI,
• AST et ALT ≤ 3 x LSN, bilirubine totale ≤ 1,5 LSN (ou bilirubine directe ≤ LSN pour les patients avec bilirubine totale > 1,5 x LSN),
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

I6. Couvert par une assurance médicale/santé.

I7. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

I8. Patients en âge de procréer acceptant d'utiliser des mesures contraceptives efficaces ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle, pendant la durée de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de traitement adjuvant pembrolizumab MK-3475 ou 6 mois après une chimiothérapie adjuvante ou étant chirurgicalement stériles. Reportez-vous à l'annexe 1 pour connaître les méthodes de contraception approuvées.

I9. Formulaire de consentement éclairé signé et daté approuvé par l'IRB/IE.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

E1. Tumeurs MSS/pMMR.

E2. Maladie métastatique (stade IV).

E3. Séropositif avec un nombre de CD4 inférieur à 400 cellules/mm3.

E4. Virus de l'hépatite B actif (VHB), défini par un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] avant l'inclusion, ou infection par le virus de l'hépatite C (VHC).

E5. Maladie auto-immune systémique active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie substitutive (par ex. thyroxine, insuline) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

E6. Pneumopathie interstitielle.

E7. Pneumopathie antérieure (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie systémique ou pneumopathie en cours.

E8. Antécédents d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal.

E9. Recevoir un traitement immunosuppresseur ou avoir reçu des corticoïdes (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) dans les 2 derniers mois avant l'inclusion.

E10. Infections actives.

E11. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC

E12. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

E13. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).

E14. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.

E15. Femme enceinte ou allaitante ou patiente qui s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

E16. Patient nécessitant une tutelle ou une curatelle.

E17. Traitement anticancéreux en cours pour un autre cancer (à discuter avec le coordinateur en cas d'hormonothérapie).