Immunterapi vid MSI/dMMR-tumörer i perioperativ miljö. (IMHOTEP)

INKLUSIONSKRITERIER

I1. Ålder ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.

I2. Histologiskt bevisad lokaliserad icke-metastaserande tumör som ingår i en av de fyra kohorterna:

• Kolorektal cancer (cT3/T4 N0 M0 eller cT N+ M0 på thoraco-abdomino-bäcken TAP CT-skanning och eko-endoskopi) ELLER
• Esogastrisk (mag-, gastro-esofageal eller esofageal) cancer (cT2 till cT4 N M0 på TAP CT-skanning och eko-endoskopi) ELLER
• Endometriekarcinom (stadium III) ELLER
• Andra tumörtyper (cT2 till cT4 N M0 på TAP CT-skanning och eko-endoskopi): adenokarcinom i gallvägar eller pankreas, adenokarcinom i tunntarmen (duodenum, jejunum, ileum), adenokarcinom i bukhinnan.

I3. MSI/dMMR fastställts av immunhistokemi (IHC) [MMR-proteinuttryck] och polymeraskedjereaktion (PCR) [båda teknikerna krävs] och valideras av koordinatorns team.

MMR- och/eller MSI-tumörer kommer att bedömas med IHC med fyra antikroppar (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 och anti-PMS2) och PCR (pentaplexpanel rekommenderas: BAT-25, BAT-26, NR-21 NR-24 och NR-27) före screening. Förlust av MLH1 och PMS2 / eller MSH2 och MSH6 / eller MSH6 enbart / eller PMS2 enbart proteinfärgning av IHC indikerar dMMR och tumör med ≥ 2 instabila markörer bland 5 mikrosatellitmarkörer analyserade på PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR274 och NR274) ) bevisar MSI/dMMR.

ELLER EBV-positiva magcancer. EBV-positivitet kommer att bedömas av EBER (EBV-kodade små RNA) in situ hybridisering (ISH) (EBER-PNA EnVision flex sond (Dako)). Intensiteten av färgningen (svag, måttlig eller intensiv) och andelen positiva celler kommer att registreras. Fall som visar nukleär färgning i minst 5 % av tumörcellerna kommer att anses vara positiva för EBV-infektion.

I4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 till 1 inom 7 dagar före inkluderingen.

I5. Tillräckliga benmärgs-, lever- och njurfunktioner, inom 10 dagar före start av studiebehandling med:

• Hemoglobin ≥ 9 g/dl eller ≥ 5,6 mmol/l, neutrofiler ≥ 1,0 x 10^9/l, trombocyter ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m² använder antingen MDRD eller CKD-EPI formel,
• ASAT och ALAT ≤ 3 x ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN (eller direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med totalt bilirubin >1,5 × ULN),
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

I6. Täcks av en sjuk-/sjukförsäkring.

I7. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

I8. Patienter i fertil ålder som accepterar att använda effektiva preventivmedel eller avstår från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab MK-3475 adjuvant behandling eller 6 månader efter adjuvant kemoterapi eller är kirurgiskt sterila. Se bilaga 1 för godkända preventivmetoder.

I9. Undertecknat och daterat IRB/IE godkänt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

E1. MSS/pMMR-tumörer.

E2. Metastaserande sjukdom (stadium IV).

E3. HIV-positiv med CD4-antal under 400 celler/mm3.

E4. Aktivt hepatit B-virus (HBV), definierat av ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test före inkludering, eller infektion med hepatit C-virus (HCV).

E5. Aktiv systemisk autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t. tyroxin, insulin) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

E6. Interstitiell lungsjukdom.

E7. Tidigare (icke-infektiös) pneumonit som kräver systemisk kortikosteroidbehandling eller aktuell pneumonit.

E8. Anamnes med allvarlig överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp.

E9. Får immunsuppressiv behandling eller har fått kortikosteroider (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) inom de senaste 2 månaderna före inkluderingen.

E10. Aktiva infektioner.

E11. Strålbehandling inom 2 veckor före inklusion. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom

E12. Levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

E13. Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).

E14. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.

E15. Gravid eller ammande kvinna eller patient som förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

E16. Patient som kräver handledning eller kuratorskap.

E17. Pågående anticancerbehandling för annan cancer (ska diskuteras med koordinator vid hormonbehandling).