Immunoterapia nei tumori MSI/dMMR in ambito perioperatorio. (IMHOTEP)

CRITERIO DI INCLUSIONE

I1. Età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.

Io2. Tumore localizzato non metastatico istologicamente provato incluso in una delle 4 coorti:

• Cancro colorettale (cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0 su toraco-addomino-pelvica TAP TAC ed ecoendoscopia) OPPURE
• Cancro esogastrico (gastrico, gastro-esofageo o esofageo) (da cT2 a cT4 N M0 alla TAP TAC e all'ecoendoscopia) OPPURE
• Carcinoma endometriale (stadio III) OPPURE
• Altri tipi di tumore (da cT2 a cT4 N M0 su TAP TAC ed ecoendoscopia): adenocarcinoma delle vie biliari o del pancreas, adenocarcinoma dell'intestino tenue (duodeno, digiuno, ileo), adenocarcinoma del peritoneo.

Io3. MSI/dMMR stabilito mediante immunoistochimica (IHC) [espressione della proteina MMR] e reazione a catena della polimerasi (PCR) [entrambe le tecniche sono necessarie] e convalidato dal team del coordinatore.

I tumori MMR e/o MSI saranno valutati utilizzando IHC con quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) e PCR (si raccomanda il pannello pentaplex: BAT-25, BAT-26, NR-21 , NR-24 e NR-27) prima dello screening. La perdita di MLH1 e PMS2 / o MSH2 e MSH6 / o solo MSH6 / o la sola colorazione della proteina PMS2 mediante IHC indica dMMR e tumore con ≥ 2 marcatori instabili tra i 5 marcatori microsatelliti analizzati su PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 e NR27 ) dimostra MSI/dMMR.

O tumori gastrici EBV-positivi. La positività di EBV sarà valutata mediante EBER (EBV-encoded small RNAs) in situ hybridization (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). Verrà registrata l'intensità della colorazione (debole, moderata o intensa) e la percentuale di cellule positive. I casi che mostrano colorazione nucleare in almeno il 5% delle cellule tumorali saranno considerati positivi per l'infezione da EBV.

Io4. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1 entro 7 giorni prima dell'inclusione.

I5. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio con:

• Emoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l, neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/l, piastrine ≥ 100 x 10^9/l,
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min/1,73 m² utilizzando la formula MDRD o CKD-EPI,
• AST e ALT ≤ 3 x ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 ULN (o bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con bilirubina totale > 1,5 × ULN),
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

I6. Coperto da un'assicurazione medico/sanitaria.

Io7. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

I8. Pazienti in età fertile che accettano di utilizzare misure contraccettive efficaci o si astengono dall'attività eterosessuale, per il corso dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento adiuvante con pembrolizumab MK-3475 o 6 mesi dopo la chemioterapia adiuvante o essere chirurgicamente sterili. Fare riferimento all'Appendice 1 per i metodi contraccettivi approvati.

Io9. Modulo di consenso informato approvato da IRB/IE, firmato e datato.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

E1. Tumori MSS/pMMR.

E2. Malattia metastatica (stadio IV).

E3. HIV positivo con conta dei CD4 inferiore a 400 cellule/mm3.

E4. Virus dell'epatite B attivo (HBV), definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] prima dell'inclusione, o infezione da virus dell'epatite C (HCV).

E5. Malattia autoimmune sistemica attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

E6. Malattia polmonare interstiziale.

E7. Pregressa polmonite (non infettiva) che richiede terapia sistemica con corticosteroidi o polmonite in corso.

E8. Storia di grave ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale.

E9. Ricevere una terapia immunosoppressiva o aver ricevuto corticosteroidi (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) negli ultimi 2 mesi prima dell'inclusione.

E10. Infezioni attive.

E11. Radioterapia entro le 2 settimane prima dell'inclusione. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale

E12. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

E13. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).

E14. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.

E15. - Donna incinta o che allatta o paziente che prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

E16. Paziente che richiede tutoraggio o curatela.

E17. Trattamento antitumorale in corso per un altro tumore (da discutere con il coordinatore in caso di terapia ormonale).