수술 전후 환경에서 MSI/dMMR 종양의 면역 요법. (IMHOTEP)
이 시험은 치료되지 않은 절제 가능한 MSI/dMMR 암종 또는 EBV+ 위암 환자를 대상으로 수행되는 다기관, 4-코호트, 전향적, 제2상 시험으로, 이들에 대한 선행 치료로서 ICI(면역관문억제제)의 안전성과 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다. 환자.
우리는 면역 체크포인트 억제제(ICPi)가 해부학적 기원에 관계없이 초기 단계부터 MSI/dMMR 종양에 도움이 될 것이라고 가정합니다. 우리는 이 neoadjuvant 치료가 반응률을 향상시켜 높은 병리학적 완전 반응률을 제공하고 환자의 생존을 연장할 것이라고 가정합니다.
우리는 자궁내막암, 결장직장암 및 위암이 가장 빈번하게 모집될 것으로 예상하고 이 3가지 암의 결과로 통계적 가설을 세웠습니다. 그러나 다른 국소 MSI/dMMR 종양이 있는 환자는 포함될 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
치료 계획:
수술 전 펨브롤리주맙은 최근 SPC(제품 특성 요약)에 따라 400mg의 용량으로 30분에 걸쳐 정맥 주사(IV) 투여됩니다. 단일 용량은 계획된 수술 6주 전에 가능한 한 포함에 가깝게, 그리고 가능할 때마다 표준 방문(수술, 마취 또는 기타) 중에 투여됩니다.
수술은 표준 관행에 따라 펨브롤리주맙 주사 후 6주차에 시행됩니다.
보조 치료는 수술 전 치료의 결과 및 내성 및 수술 후 일반적인 상태에 관한 치료를 받을 수 있는 환자의 능력에 따라 연구자의 결정에 따라 시행될 것입니다.
통계 분석:
총 120명의 환자가 이 연구에 등록됩니다.
따라서 샘플 크기는 P0=25%, P1=50% 및 85% 검정력을 갖는 A'Hern의 단일 단계 2상 설계와 유사하게 평가되어 코호트별로 최대 30명의 환자가 포함되었습니다.
순차적 베이지안 설계를 사용하여 기본 엔드포인트를 지속적으로 모니터링하고 지식을 점진적으로 업데이트할 수 있습니다.
각 코호트에 대해 중간 분석은 처음 10명의 환자(즉, 수술 후)를 6주간 추적한 후, 그 다음에는 10명의 환자마다 계획됩니다.
관찰된 데이터에서 병리학적 반응률이 50% 미만이라는 높은 사후 확률(≥90%)이 있는 경우 조기 중단이 권장됩니다.
데이터 입력, 데이터 관리 및 연구 모니터링:
환자에 관한 모든 데이터는 연구 전반에 걸쳐 전자 증례 보고 양식(eCRF)에 기록됩니다. 심각한 부작용(SAE) 및 특정 관심 부작용(AESI) 보고도 이메일 및/또는 팩스를 통한 서면 기반입니다.
의뢰자는 연구 모니터링을 수행하고 연구자가 임상 시험 프로토콜, GCP(Good Clinical Practices) 및 현지 법률 요구 사항에 따라 연구를 수행하도록 도울 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Amiens, 프랑스, 80054
- CHU Amiens Picardie
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Clermont-Ferrand, 프랑스, 63003
- CHU clermont-ferrand
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Dijon, 프랑스, 21079
- Centre Georges-Francois Leclerc
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Lille, 프랑스, 59037
- Hôpital Huriez
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Lyon, 프랑스, 69008
- Centre Leon Berard
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Marseille, 프랑스, 13273
- Institut Paoli Calmettes
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Montpellier, 프랑스, 34298
- Institut du Cancer Val d'Aurelle
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Nice, 프랑스, 06189
- Centre Antoine Lacassagne
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Paris, 프랑스, 75015
- Hôpital Européen Georges Pompidou
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Paris, 프랑스, 75014
- Institut Mutualiste Montsouris
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Paris, 프랑스, 75010
- APHP Hôpital Saint-Louis
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Paris, 프랑스, 75571
- APHP - Hôpital Saint-Antoine
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Paris, 프랑스, 75571
- Groupe Hospitalier Diaconesses Croix Saint-Simon
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Poitiers, 프랑스, 86021
- CHU Poitiers
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Rennes, 프랑스, 35042
- Centre Eugene Marquis
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Saint-Etienne, 프랑스, 42270
- CHU Saint Etienne
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Strasbourg, 프랑스, 67200
- Institut de Cancerologie Strasbourg Europe
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Strasbourg, 프랑스, 67200
- Centre Paul Strauss
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준
나1. 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상의 연령.
나2. 4개의 코호트 중 하나에 포함된 조직학적으로 입증된 국소 비전이성 종양:
- 결장직장암(흉복부-골반 TAP CT-스캔 및 초음파 내시경 검사에서 cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0) 또는
- 외위(위, 위-식도 또는 식도) 암(TAP CT-스캔 및 초음파 내시경 검사에서 cT2 ~ cT4 N M0) 또는
- 자궁내막 암종(3기) 또는
- 기타 종양 유형(TAP CT-스캔 및 에코 내시경 검사에서 cT2 ~ cT4 N M0): 담관 또는 췌장 선암종, 소장 선암종(십이지장, 공장, 회장), 복막 선암종.
나3. MSI/dMMR은 면역조직화학(IHC)[MMR 단백질 발현] 및 중합효소 연쇄 반응(PCR)[두 기술 모두 필요]에 의해 확립되고 코디네이터 팀에 의해 검증되었습니다.
MMR 및/또는 MSI 종양은 4개의 항체(항-MLH1, 항-MSH2, 항-MSH6 및 항-PMS2) 및 PCR(펜타플렉스 패널이 권장됨: BAT-25, BAT-26, NR-21과 함께 IHC를 사용하여 평가됩니다. , NR-24 및 NR-27) 스크리닝 전에. IHC에 의한 MLH1 및 PMS2/또는 MSH2 및 MSH6/또는 MSH6 단독/또는 PMS2 단독 단백질 염색의 손실은 dMMR을 나타내며, PCR에서 분석된 5개의 미세부수체 마커 중 2개 이상의 불안정한 마커가 있는 종양(BAT25, BAT26, NR21, NR24 및 NR27) )는 MSI/dMMR을 증명합니다.
또는 EBV 양성 위암. EBV 양성은 EBER(EBV로 인코딩된 작은 RNA) in situ hybridization(ISH)(EBER-PNA EnVision 플렉스 프로브(Dako))에 의해 평가됩니다. 염색 강도(약함, 중간 또는 강렬함) 및 양성 세포의 백분율이 기록됩니다. 종양 세포의 최소 5%에서 핵 염색을 보이는 경우는 EBV 감염에 대해 양성으로 간주됩니다.
나4. 포함 전 7일 이내에 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 0~1.
나5. 연구 치료 시작 전 10일 이내에 적절한 골수, 간 및 신장 기능:
- 헤모글로빈 ≥ 9g/dl 또는 ≥ 5.6mmol/l, 호중구 ≥ 1.0 x 10^9/l, 혈소판 ≥ 100 x 10^9/l,
- 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 50 ml/min/1.73m² MDRD 또는 CKD-EPI 공식을 사용하여
- AST 및 ALT ≤ 3 x ULN, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 ULN(또는 총 빌리루빈 >1.5 × ULN인 환자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ ULN),
- 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) ≤1.5 × ULN, PT 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)이 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한.
나6. 의료/건강 보험이 적용됩니다.
I7. 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력.
I8. 펨브롤리주맙 MK-3475 보조 치료의 마지막 투여 후 4개월 또는 보조 화학 요법 후 6개월 또는 외과적으로 불임 상태가 되는 연구 과정 동안 효과적인 피임 조치를 사용하는 것을 수락하거나 이성애 활동을 삼가는 가임 환자. 승인된 피임 방법은 부록 1을 참조하십시오.
I9. IRB/IE가 승인한 정보에 입각한 동의서에 서명하고 날짜를 기입했습니다.
제외 기준:
E1. MSS/pMMR 종양.
E2. 전이성 질환(4기).
E3. CD4 수가 400개 세포/mm3 미만인 HIV 양성.
E4. 포함 전 양성 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염으로 정의되는 활동성 B형 간염 바이러스(HBV).
E5. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 전신 자가면역 질환. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
E6. 간질성 폐질환.
E7. 전신 코르티코스테로이드 요법이 필요한 이전(비감염성) 폐렴 또는 현재 폐렴.
E8. 다른 단클론항체에 대한 중증 과민증의 병력.
E9. 포함 전 마지막 2개월 이내에 면역억제 요법을 받거나 코르티코스테로이드(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여)를 받은 경우.
E10. 활성 감염.
E11. 포함 전 2주 이내의 방사선 요법. 환자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비 CNS 질환에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
E12. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내의 생백신. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
E13. 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력.
E14. 연구의 요구 사항과의 협력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애.
E15. 임산부 또는 모유 수유 중인 여성 또는 예상 연구 기간 내에 아이를 임신하거나 출산할 것으로 예상되는 환자(스크리닝 방문에서 시작하여 연구 치료의 마지막 투약 후 4개월까지).
E16. 튜터십 또는 큐레이터십이 필요한 환자.
E17. 다른 암에 대한 지속적인 항암 치료(호르몬 요법의 경우 코디네이터와 논의).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 코호트 대장암(CRC)
수술 전 펨브롤리주맙
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정맥 주사(IV)
다른 이름들:
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실험적: 코호트 외위암
수술 전 펨브롤리주맙
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정맥 주사(IV)
다른 이름들:
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실험적: 코호트 기타 암
수술 전 펨브롤리주맙
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정맥 주사(IV)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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수술 후 완전 병리학적 반응(pCR) 비율
기간: 첫 주사 후 6주
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완전한 병리학적 반응은 0% 생존 종양 세포로 정의될 것이다.
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첫 주사 후 6주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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수술 합병증 발생률(수술 후 이환율)
기간: 수술 후 1개월
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수술 합병증의 비율(수술 후 이환율)은 수정된 Clavien Dindo 점수에 따라 평가됩니다.
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수술 후 1개월
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수술 전후 치료의 안전성
기간: 60개월(전체 연구 기간 동안)
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국립암연구소(National Cancer Institute - NCI-CTC AE) 등급 척도 버전 5를 사용하여 결정된 안전성 프로필. 부작용은 강도와 심각도에 따라 설명됩니다.
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60개월(전체 연구 기간 동안)
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R0 절제술을 받은 환자 비율
기간: 60개월
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R0 절제술을 받은 환자의 비율
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60개월
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주요 병리학적 반응률
기간: 60개월
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주요 병리학적 반응이 있는 환자의 비율(잔존 종양이 10% 이하)
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60개월
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무재발 생존(RFS)
기간: 60개월
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RFS는 첫 번째 연구 치료제 투여 날짜부터 처음으로 기록된 재발 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
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60개월
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펨브롤리주맙 시작 후 4주, 10주, 16주, 21주차의 전체 반응률(ORR)
기간: 첫 번째 연구 치료제 투여 후 4, 10, 16, 21주
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RECIST v1.1에 따라 신보조 펨브롤리주맙 투여 후 4주차, 10주차, 16주차, 21주차에 객관적 반응(완전 또는 부분 반응)을 보이는 환자의 비율입니다.
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첫 번째 연구 치료제 투여 후 4, 10, 16, 21주
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린치 증후군 스펙트럼에서 두 번째 암 발생률
기간: 60개월
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2차 암 환자 비율
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60개월
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전체 생존(OS)
기간: 60개월부터
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전체생존(OS)은 첫 번째 연구 치료제 투여일부터 모든 원인으로 인한 사망일까지 정의됩니다.
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60개월부터
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재발 후 무진행 생존(PFS)
기간: 60개월
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PFS는 최초로 기록된 재발 날짜부터 기록된 진행 날짜까지 정의됩니다.
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60개월
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삶의 질(QoL)
기간: 기준선, 수술 전 2주기 및 4주기, 수술 후 5개월
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EORTC QLQ-C30을 사용하여 평가된 QoL
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기준선, 수술 전 2주기 및 4주기, 수술 후 5개월
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폐면역예후지수(LIPI)의 예후 가치
기간: 60개월
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60개월
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수술 없이 환자의 무진행 생존율
기간: 60개월
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PFS는 최초로 기록된 재발 날짜부터 기록된 진행 날짜까지 정의됩니다.
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60개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- IMHOTEP (ET20-093)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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펨브롤리주맙에 대한 임상 시험
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Yonsei University아직 모집하지 않음
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Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd.Merck Sharp & Dohme LLC모병
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Eikon TherapeuticsMerck Sharp & Dohme LLC모병고급 고형 종양 | 자궁내막암 | 불일치 복구 결핍 또는 MSI-높은 고형 종양 | MSI-H 또는 dMMR 고급 고형 종양 | MSI-H/dMMR 위식도접합부암 | MSI-H/dMMR 위암 | MSI-H/DMMR 결장 직장암미국, 호주, 뉴질랜드
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ABL Bio, Inc.Merck Sharp & Dohme LLC모병
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London Health Sciences Centre Research Institute...모병유방암 | 유방암 2기 | 유방암 3기 | 유방암 침습성 | 유방암 삼중음성캐나다
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Flare Therapeutics Inc.Merck Sharp & Dohme LLC모병
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University of Kansas Medical CenterMerck Sharp & Dohme LLC모집하지 않고 적극적으로
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Merck Sharp & Dohme LLC모병비소세포폐암홍콩, 대만, 우크라이나, 대한민국, 아르헨티나, 중국, 스페인, 터키 (Türkiye), 프랑스, 그리스
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The Affiliated Hospital of Qingdao University완전한