Immuntherapie bei MSI/dMMR-Tumoren im perioperativen Setting. (IMHOTEP)

EINSCHLUSSKRITERIEN

Ich1. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

Ich2. Histologisch nachgewiesener lokalisierter nicht metastasierter Tumor, der in einer der 4 Kohorten enthalten ist:

• Darmkrebs (cT3/T4 N0 M0 oder cT N+ M0 auf Thorako-Abdomino-Becken-TAP-CT-Scan und Echo-Endoskopie) ODER
• Magen-, gastroösophagealer oder ösophagealer Krebs (cT2 bis cT4 N M0 auf TAP-CT-Scan und Echoendoskopie) ODER
• Endometriumkarzinom (Stadium III) ODER
• Andere Tumorarten (cT2 bis cT4 N M0 auf TAP-CT-Scan und Echoendoskopie): Adenokarzinom der Gallenwege oder der Bauchspeicheldrüse, Adenokarzinom des Dünndarms (Zwölffingerdarm, Jejunum, Ileum), Adenokarzinom des Peritoneums.

I3. MSI/dMMR wurde durch Immunhistochemie (IHC) [MMR-Proteinexpression] und Polymerase-Kettenreaktion (PCR) [beide Techniken sind erforderlich] festgestellt und vom Team des Koordinators validiert.

MMR- und/oder MSI-Tumoren werden mittels IHC mit vier Antikörpern (Anti-MLH1, Anti-MSH2, Anti-MSH6 und Anti-PMS2) und PCR (Pentaplex-Panel wird empfohlen: BAT-25, BAT-26, NR-21) bewertet , NR-24 und NR-27) vor dem Screening. Der Verlust von MLH1 und PMS2 / oder MSH2 und MSH6 / oder MSH6 allein / oder PMS2 allein Proteinfärbung durch IHC zeigt dMMR und einen Tumor mit ≥ 2 instabilen Markern unter 5 Mikrosatellitenmarkern an, die auf PCR analysiert wurden (BAT25, BAT26, NR21, NR24 und NR27 ) beweist MSI/dMMR.

ODER EBV-positiver Magenkrebs. Die EBV-Positivität wird durch EBER (EBV-codierte kleine RNAs) in situ-Hybridisierung (ISH) (EBER-PNA EnVision Flex-Sonde (Dako)) bewertet. Die Intensität der Färbung (schwach, mäßig oder intensiv) und der Prozentsatz positiver Zellen werden aufgezeichnet. Fälle, die eine Kernfärbung in mindestens 5 % der Tumorzellen aufweisen, werden als positiv für eine EBV-Infektion angesehen.

I4. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1 innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme.

I5. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit:

• Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l, Neutrophile ≥ 1,0 x 10^9/l, Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l,
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m² entweder MDRD- oder CKD-EPI-Formel verwenden,
• AST und ALT ≤ 3 x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN (oder direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN),
• Internationale normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

I6. Gedeckt durch eine Kranken-/Krankenversicherung.

I7. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

I8. Patienten im gebärfähigen Alter, die für den Verlauf der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis der adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab MK-3475 oder 6 Monate nach der adjuvanten Chemotherapie die Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen akzeptieren oder auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten oder chirurgisch steril sind. Zu zugelassenen Verhütungsmethoden siehe Anhang 1.

I9. Unterzeichnete und datierte IRB/IE genehmigte Einverständniserklärung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

E1. MSS/pMMR-Tumoren.

E2. Metastasen (Stadium IV).

E3. HIV-positiv mit einer CD4-Zellzahl unter 400 Zellen/mm3.

E4. Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV), definiert durch einen positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Aufnahme, oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.

E5. Aktive systemische Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (zB. Thyroxin, Insulin) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist erlaubt.

E6. Interstitielle Lungenerkrankung.

E7. Frühere (nicht infektiöse) Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordert, oder aktuelle Pneumonitis.

E8. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper.

E9. Erhalten einer immunsuppressiven Therapie oder Erhalten von Kortikosteroiden (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) innerhalb der letzten 2 Monate vor der Aufnahme.

E10. Aktive Infektionen.

E11. Strahlentherapie innerhalb der 2 Wochen vor Einschluss. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschung zulässig

E12. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

E13. Bekannte Geschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).

E14. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

E15. Schwangere oder stillende Frauen oder Patientinnen, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

E16. Patient, der Nachhilfe oder Kuratorschaft benötigt.

E17. Fortlaufende Krebsbehandlung wegen einer anderen Krebserkrankung (im Falle einer Hormontherapie mit dem Koordinator zu besprechen).