Immunotherapie bij MSI/dMMR-tumoren in perioperatieve setting. (IMHOTEP)

INSLUITINGSCRITERIA

ik1. Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

ik2. Histologisch bewezen gelokaliseerde niet-gemetastaseerde tumor opgenomen in een van de 4 cohorten:

• Darmkanker (cT3/T4 N0 M0 ou cT N+ M0 op thoraco-abdomino-bekken TAP CT-scan en echo-endoscopie) OF
• Slokdarmkanker (maag-, gastro-oesofageale of slokdarmkanker) (cT2 tot cT4 N M0 op TAP CT-scan en echo-endoscopie) OF
• Endometriumcarcinoom (stadium III) OF
• Andere tumortypes (cT2 tot cT4 N M0 op TAP CT-scan en echo-endoscopie): adenocarcinoom van de galwegen of pancreas, adenocarcinoom van de dunne darm (twaalfvingerige darm, jejunum, ileum), adenocarcinoom van het peritoneum.

I3. MSI/dMMR vastgesteld door immunohistochemie (IHC) [MMR-eiwitexpressie] en polymerasekettingreactie (PCR) [beide technieken zijn vereist] en gevalideerd door het team van de coördinator.

MMR- en/of MSI-tumoren worden beoordeeld met behulp van IHC met vier antilichamen (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 en anti-PMS2) en PCR (pentaplex-panel wordt aanbevolen: BAT-25, BAT-26, NR-21 , NR-24 en NR-27) voorafgaand aan de screening. Verlies van MLH1 en PMS2 / of MSH2 en MSH6 / of MSH6 alleen / of PMS2 alleen eiwitkleuring door IHC duidt op dMMR, en tumor met ≥ 2 onstabiele markers onder 5 microsatellietmarkers geanalyseerd op PCR (BAT25, BAT26, NR21, NR24 en NR27 ) bewijst MSI/dMMR.

OF EBV-positieve maagkanker. EBV-positiviteit zal worden beoordeeld door EBER (EBV-gecodeerde kleine RNA's) in situ hybridisatie (ISH) (EBER-PNA EnVision flex probe (Dako)). De intensiteit van de kleuring (zwak, matig of intens) en het percentage positieve cellen worden geregistreerd. Gevallen die nucleaire kleuring vertonen in ten minste 5% van de tumorcellen, worden als positief voor EBV-infectie beschouwd.

I4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 tot 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan opname.

I5. Adequate beenmerg-, lever- en nierfuncties, binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling met:

• Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l, neutrofielen ≥ 1,0 x 10^9/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l,
• Creatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m² gebruikmakend van de MDRD- of CKD-EPI-formule,
• ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN, totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totaal bilirubine >1,5 × ULN),
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.

I6. Gedekt door een medische / ziektekostenverzekering.

ik7. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

I8. Patiënten in de vruchtbare leeftijd die instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen of zich onthouden van heteroseksuele activiteit, gedurende het onderzoek tot 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab MK-3475 adjuvante behandeling of 6 maanden na adjuvante chemotherapie of chirurgisch steriel zijn. Raadpleeg bijlage 1 voor goedgekeurde anticonceptiemethoden.

ik9. Ondertekend en gedateerd IRB/IE goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier.

UITSLUITINGSCRITERIA:

E1. MSS/pMMR-tumoren.

E2. Gemetastaseerde ziekte (stadium IV).

E3. Hiv-positief met CD4-telling onder 400 cellen/mm3.

E 4. Actief hepatitis B-virus (HBV), gedefinieerd door een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test voorafgaand aan opname, of infectie met hepatitis C-virus (HCV).

E5. Actieve systemische auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

E6. Interstitiële longziekte.

E7. Eerdere (niet-infectieuze) pneumonitis die systemische corticosteroïdtherapie vereist of huidige pneumonitis.

E8. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam.

E9. Immunosuppressieve therapie ontvangen of corticosteroïden hebben gekregen (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) in de laatste 2 maanden vóór opname.

E10. Actieve infecties.

E11. Radiotherapie binnen de 2 weken voor opname. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte

E12. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

E13. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).

E14. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.

E15. Zwangere of borstvoeding gevende vrouw of patiënt die verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van de studie, te beginnen met het screeningsbezoek tot 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

E16. Patiënt die tutorschap of curatele nodig heeft.

E17. Lopende antikankerbehandeling voor een andere vorm van kanker (in geval van hormoontherapie te bespreken met de coördinator).