Aggressiivisten oligodendroglioomien proteominen karakterisointi (PROGLIO)

Oligodendroglioomat edustavat aikuisten glioomien erillistä alaryhmää, joille on ominaista spesifiset molekyylimuutokset (1p/19q-koodileetio, IDH:n mutaatiot, TERT-promoottori, CIC, FUBP1). Näitä kasvaimia on 5–10 % aikuisten glioomista, ja niillä on erityistä merkitystä neuroonkologian alalla niiden toistuvan kemosensitiivisyyden vuoksi (Louis et al. 2016). Oligodendroglioomien genetiikka on suhteellisen hyvin karakterisoitu, mutta näiden kasvainten onkogeneesin mekanismeja ymmärretään huonosti.

Vaikka oligodendrogliooman ennuste on yleensä parempi kuin muiden aikuisten gliooman alatyyppien ennuste, se on edelleen heterogeeninen, eikä sädehoidon ja kemoterapian jälkeen ole tehokasta hoitoa uusiutumiseen. Viimeaikainen työmme INCa:n rahoittamassa kansallisessa POLA-verkostossa on yhdistänyt tämän kliinisen heterogeenisyyden kasvainten väliseen heterogeenisyyteen. Perustuen suuren oligodendrogliaalisten glioomien sarjan transkriptomiseen analyysiin, tunnistimme 3 alaryhmää, joista aggressiivisimmalla ryhmällä on aggressiivinen kliininen ja molekyylimalli. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet suhteellisen alhaisen yhteensopivuuden mRNA:n ja proteiinin ilmentymisen välillä, mikä korostaa tarvetta käyttää proteomiseen perustuvia lähestymistapoja kasvainbiologian ymmärtämiseksi paremmin. Hyödyntämällä POLA-kohorttia, ehdotamme aiemman analyysimme laajentamista integroimalla oligodendroglioomien proteominen analyysi.

Tämän projektin tavoitteena on tunnistaa oligodendrogliooma-alaryhmien tekijöitä, joiden joukossa on mahdollisia lääkityskohteita (eli reseptoreita, aineenvaihdunnan vaikuttajia). Tätä tarkoitusta varten 90 oligodendrogliooman proteomiprofiilit luodaan ja integroidaan transkriptomisiin, genomiin ja metylaatioprofiileihin, jotta voidaan tunnistaa signaalireitit, jotka liittyvät spesifisesti kuhunkin alatyyppiin, erityisesti aggressiivisimpaan alatyyppiin. Ehdokkaiden signalointireittien ilmentymisen ja kliinisten tulosten (eloonjääminen, etenemisvapaa eloonjääminen, objektiivinen vaste) välisiä assosiaatioita tutkitaan. Kahden lupaavimman ehdokassignalointireitin merkitystä arvioidaan in vitro ja in vivo käyttämällä geneettisesti relevantteja hiiri- ja ksenograftimalleja.

Projektimme tunnistaa kohdistettavia onkogeenisiä reittejä, jotka liittyvät huonoon ennusteeseen ja jotka voivat johtaa uusiin hoitostrategioihin.