Charakterystyka proteomiczna agresywnych skąpodrzewiaków (PROGLIO)

Skąpodrzewiaki reprezentują odrębną podgrupę dorosłych glejaków charakteryzujących się specyficznymi zmianami molekularnymi (kodelecja 1p/19q, mutacje IDH, promotora TERT, CIC, FUBP1). Guzy te stanowią od 5 do 10% dorosłych glejaków i mają szczególne znaczenie w dziedzinie neuroonkologii ze względu na ich częstą chemiowrażliwość (Louis i wsp. 2016). Genetyka skąpodrzewiaków jest stosunkowo dobrze scharakteryzowana, ale mechanizmy onkogenezy tych nowotworów są słabo poznane.

Chociaż rokowanie w przypadku skąpodrzewiaka jest zwykle lepsze niż w przypadku innych podtypów glejaka dorosłych, pozostaje on heterogenny i nie ma skutecznego leczenia nawrotu po radioterapii i chemioterapii. Nasze ostatnie prace przeprowadzone w ramach krajowej sieci POLA finansowanej przez INCa powiązały tę kliniczną heterogeniczność z heterogenicznością między guzami. Na podstawie analizy transkryptomicznej dużej serii glejaków skąpodrzewianych zidentyfikowaliśmy 3 podgrupy, przy czym najbardziej agresywna grupa charakteryzuje się agresywnym wzorem klinicznym i molekularnym. Ostatnie badania wykazały jednak stosunkowo niski poziom zgodności między ekspresją mRNA i białek, co podkreśla potrzebę zastosowania podejść opartych na proteomice w celu lepszego zrozumienia biologii nowotworów. Korzystając z kohorty POLA, proponujemy rozszerzenie naszej poprzedniej analizy o integrację analizy proteomicznej skąpodrzewiaków.

Celem tego projektu jest identyfikacja czynników wpływających na podgrupy skąpodrzewiaka, wśród których znajdują się potencjalne cele leków (tj. receptory, efektory metabolizmu). W tym celu zostaną wygenerowane profile proteomiczne 90 skąpodrzewiaków i zintegrowane z profilami transkryptomicznymi, genomowymi i metylacyjnymi w celu zidentyfikowania szlaków sygnałowych specyficznie związanych z każdym podtypem, zwłaszcza z najbardziej agresywnym. Zbadane zostaną powiązania między ekspresją kandydujących szlaków sygnałowych a wynikami klinicznymi (przeżycie, przeżycie wolne od progresji choroby, obiektywna odpowiedź). Istotność 2 najbardziej obiecujących kandydujących szlaków sygnałowych zostanie oceniona in vitro i in vivo przy użyciu odpowiednich genetycznie modeli mysich i ksenoprzeszczepów.

Nasz projekt zidentyfikuje ukierunkowane szlaki onkogenne związane ze złymi rokowaniami, które mogą prowadzić do nowych strategii terapeutycznych.