Proteomische karakterisering van agressieve oligodendrogliomen (PROGLIO)

Oligodendrogliomen vertegenwoordigen een afzonderlijke subgroep van volwassen gliomen die worden gekenmerkt door specifieke moleculaire veranderingen (1p/19q-codeletie, mutaties van IDH, TERT-promoter, CIC, FUBP1). Deze tumoren vertegenwoordigen 5 tot 10% van de volwassen gliomen en zijn van bijzonder belang op het gebied van neuro-oncologie vanwege hun frequente chemosensitiviteit (Louis et al. 2016). De genetica van oligodendrogliomen is relatief goed gekarakteriseerd, maar de mechanismen van oncogenese voor deze tumoren zijn slecht begrepen.

Hoewel de prognose van oligodendrogliomen gewoonlijk beter is dan die van andere subtypes van glioom bij volwassenen, blijft deze heterogeen en is er geen effectieve behandeling bij recidief na radiotherapie en chemotherapie. Ons recente werk binnen het door INCa gefinancierde nationale POLA-netwerk heeft deze klinische heterogeniteit in verband gebracht met intertumorale heterogeniteit. Op basis van een transcriptomische analyse van een grote reeks oligodendrogliale gliomen identificeerden we 3 subgroepen, waarvan de meest agressieve groep wordt gekenmerkt door een agressief klinisch en moleculair patroon. Recente studies hebben echter een relatief lage mate van overeenstemming aangetoond tussen mRNA- en eiwitexpressie, wat de noodzaak benadrukt om op proteomica gebaseerde benaderingen te gebruiken om de tumorbiologie beter te begrijpen. Door gebruik te maken van het POLA-cohort, stellen we voor om onze eerdere analyse uit te breiden door een proteomische analyse van oligodendrogliomen te integreren.

Het doel van dit project is om oorzaken van oligodendroglioma-subgroepen te identificeren, waaronder potentiële doelwitten voor medicijnen (d.w.z. receptoren, metabolisme-effectoren). Hiertoe zullen de proteomische profielen van 90 oligodendrogliomen worden gegenereerd en geïntegreerd met transcriptomische, genomische en methyleringsprofielen om signaalroutes te identificeren die specifiek geassocieerd zijn met elk subtype, vooral met de meest agressieve. Associaties zullen worden onderzocht tussen expressie van kandidaat-signaalroutes en klinische uitkomsten (overleving, progressievrije overleving, objectieve respons). De relevantie van de 2 meest veelbelovende kandidaat-signaleringsroutes zal in vitro en in vivo worden beoordeeld met behulp van genetisch relevante muis- en xenotransplantaatmodellen.

Ons project zal targetbare oncogene routes identificeren die geassocieerd zijn met een slechte prognose die zouden kunnen leiden tot nieuwe therapeutische strategieën.