Proteomische Charakterisierung aggressiver Oligodendrogliome (PROGLIO)

Oligodendrogliome stellen eine eigenständige Untergruppe erwachsener Gliome dar, die durch spezifische molekulare Veränderungen gekennzeichnet sind (1p/19q-Kodeletion, Mutationen von IDH, TERT-Promotor, CIC, FUBP1). Diese Tumoren machen 5 bis 10 % der erwachsenen Gliome aus und sind aufgrund ihrer häufigen Chemosensitivität von besonderer Relevanz im Bereich der Neuroonkologie (Louis et al. 2016). Die Genetik von Oligodendrogliomen ist relativ gut charakterisiert, aber die Mechanismen der Onkogenese für diese Tumoren sind kaum verstanden.

Obwohl die Prognose von Oligodendrogliomen normalerweise besser ist als die anderer erwachsener Gliom-Subtypen, bleibt sie heterogen und es gibt keine wirksame Behandlung bei einem Rezidiv nach Strahlen- und Chemotherapie. Unsere jüngsten Arbeiten, die im Rahmen des INCa-finanzierten nationalen POLA-Netzwerks durchgeführt wurden, haben diese klinische Heterogenität mit der intertumoralen Heterogenität in Verbindung gebracht. Basierend auf einer Transkriptomanalyse einer großen Serie von oligodendroglialen Gliomen identifizierten wir 3 Untergruppen, wobei die aggressivste Gruppe durch ein aggressives klinisches und molekulares Muster gekennzeichnet ist. Jüngste Studien haben jedoch ein relativ geringes Maß an Übereinstimmung zwischen mRNA und Proteinexpression gezeigt, was die Notwendigkeit betont, auf Proteomik basierende Ansätze zu verwenden, um die Tumorbiologie besser zu verstehen. Unter Ausnutzung der POLA-Kohorte schlagen wir vor, unsere bisherige Analyse durch die Integration einer proteomischen Analyse von Oligodendrogliomen zu erweitern.

Das Ziel dieses Projekts ist es, Treiber von Oligodendrogliom-Untergruppen zu identifizieren, darunter potenzielle arzneimittelfähige Ziele (d. h. Rezeptoren, Stoffwechseleffektoren). Zu diesem Zweck werden die Proteomprofile von 90 Oligodendrogliomen erstellt und mit Transkriptom-, Genom- und Methylierungsprofilen integriert, um Signalwege zu identifizieren, die spezifisch mit jedem Subtyp assoziiert sind, insbesondere mit dem aggressivsten. Es werden Assoziationen zwischen der Expression von Kandidaten-Signalwegen und klinischen Ergebnissen (Überleben, progressionsfreies Überleben, objektives Ansprechen) untersucht. Die Relevanz der 2 vielversprechendsten Kandidaten-Signalwege wird in vitro und in vivo unter Verwendung genetisch relevanter Maus- und Xenograft-Modelle bewertet.

Unser Projekt wird zielgerichtete onkogene Signalwege identifizieren, die mit einer schlechten Prognose verbunden sind und zu neuen therapeutischen Strategien führen könnten.