Caractérisation protéomique des oligodendrogliomes agressifs (PROGLIO)

Les oligodendrogliomes représentent un sous-groupe distinct de gliomes adultes caractérisés par des altérations moléculaires spécifiques (codélétion 1p/19q, mutations d'IDH, promoteur TERT, CIC, FUBP1). Ces tumeurs représentent 5 à 10 % des gliomes adultes et présentent un intérêt particulier dans le domaine de la neuro-oncologie en raison de leur chimiosensibilité fréquente (Louis et al. 2016). La génétique des oligodendrogliomes est relativement bien caractérisée mais les mécanismes d'oncogenèse de ces tumeurs sont mal connus.

Bien que le pronostic des oligodendrogliomes soit généralement meilleur que celui des autres sous-types de gliomes de l'adulte, il reste hétérogène et il n'existe pas de traitement efficace en cas de récidive après radiothérapie et chimiothérapie. Nos travaux récents menés au sein du réseau national POLA financé par l'INCa ont mis en relation cette hétérogénéité clinique avec l'hétérogénéité inter-tumorale. Sur la base d'une analyse transcriptomique d'une grande série de gliomes oligodendrogliaux, nous avons identifié 3 sous-groupes, le groupe le plus agressif étant caractérisé par un schéma clinique et moléculaire agressif. Cependant, des études récentes ont montré un niveau de concordance relativement faible entre l'ARNm et l'expression des protéines, soulignant la nécessité d'utiliser des approches basées sur la protéomique pour mieux comprendre la biologie tumorale. Profitant de la cohorte POLA, nous proposons d'élargir notre analyse précédente en intégrant une analyse protéomique des oligodendrogliomes.

L'objectif de ce projet est d'identifier les moteurs des sous-groupes d'oligodendrogliomes, parmi lesquels des cibles potentielles médicamenteuses (c'est-à-dire des récepteurs, des effecteurs du métabolisme). À cette fin, les profils protéomiques de 90 oligodendrogliomes seront générés et intégrés aux profils transcriptomiques, génomiques et de méthylation afin d'identifier les voies de signalisation spécifiquement associées à chaque sous-type, en particulier au plus agressif. Les associations seront explorées entre l'expression des voies de signalisation candidates et les résultats cliniques (survie, survie sans progression, réponse objective). La pertinence des 2 voies de signalisation candidates les plus prometteuses sera évaluée in vitro et in vivo à l'aide de modèles murins et de xénogreffes génétiquement pertinents.

Notre projet identifiera des voies oncogènes ciblables associées à un mauvais pronostic qui pourraient conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques.