Proteomisk karakterisering av aggressiva oligodendrogliom (PROGLIO)

Oligodendrogliom representerar en distinkt undergrupp av vuxna gliom som kännetecknas av specifika molekylära förändringar (1p/19q kodeletion, mutationer av IDH, TERT-promotor, CIC, FUBP1). Dessa tumörer står för 5 till 10 % av vuxna gliom och är av särskild relevans inom det neuro-onkologiska området på grund av deras frekventa kemokänslighet (Louis et al. 2016). Genetiken för oligodendrogliom är relativt väl karakteriserad men mekanismerna för onkogenes för dessa tumörer är dåligt förstådda.

Även om prognosen för oligodendrogliom vanligtvis är bättre än för andra subtyper av gliom hos vuxna, förblir den heterogen och det finns ingen effektiv behandling vid återfall efter strålbehandling och kemoterapi. Vårt senaste arbete inom det INCa-finansierade nationella POLA-nätverket har relaterat denna kliniska heterogenitet till intertumoral heterogenitet. Baserat på en transkriptomisk analys av en stor serie oligodendrogliala gliom identifierade vi 3 undergrupper, den mest aggressiva gruppen kännetecknas av aggressiva kliniska och molekylära mönster. Nyligen genomförda studier har dock visat en relativt låg nivå av överensstämmelse mellan mRNA och proteinuttryck, vilket betonar behovet av att använda proteombaserade metoder för att bättre förstå tumörbiologi. Genom att dra nytta av POLA-kohorten föreslår vi att utöka vår tidigare analys genom att integrera en proteomisk analys av oligodendrogliom.

Syftet med detta projekt är att identifiera drivkrafter för oligodendrogliomundergrupper, bland vilka potentiella läkemedelsbara mål (dvs receptorer, metabolismeffektorer). För detta ändamål kommer de proteomiska profilerna för 90 oligodendrogliom att genereras och integreras med transkriptomiska, genomiska och metyleringsprofiler för att identifiera signalvägar specifikt associerade med varje subtyp, särskilt med den mest aggressiva. Samband kommer att undersökas mellan uttryck av kandidatsignalvägar och kliniska resultat (överlevnad, progressionsfri överlevnad, objektivt svar). Relevansen av de två mest lovande kandidatsignalvägarna kommer att bedömas in vitro och in vivo med användning av genetiskt relevanta mus- och xenotransplantatmodeller.

Vårt projekt kommer att identifiera målbara onkogena vägar associerade med dålig prognos som kan leda till nya terapeutiska strategier.