Proteomisk karakterisering av aggressive oligodendrogliomer (PROGLIO)

Oligodendrogliomer representerer en distinkt undergruppe av voksne gliomer preget av spesifikke molekylære endringer (1p/19q kodelesjon, mutasjoner av IDH, TERT-promoter, CIC, FUBP1). Disse svulstene står for 5 til 10 % av voksne gliomer og er av spesiell relevans innen det nevro-onkologiske feltet på grunn av deres hyppige kjemosensitivitet (Louis et al. 2016). Genetikken til oligodendrogliomer er relativt godt karakterisert, men mekanismene for onkogenese for disse svulstene er dårlig forstått.

Selv om prognosen for oligodendrogliomer vanligvis er bedre enn for andre subtyper av gliomer hos voksne, forblir den heterogen og det er ingen effektiv behandling ved tilbakefall etter strålebehandling og kjemoterapi. Vårt nylige arbeid utført innenfor det INCa-finansierte nasjonale POLA-nettverket har knyttet denne kliniske heterogeniteten til intertumoral heterogenitet. Basert på en transkriptomisk analyse av en stor serie oligodendrogliale gliomer identifiserte vi 3 undergrupper, den mest aggressive gruppen var preget av aggressivt klinisk og molekylært mønster. Nyere studier har imidlertid vist et relativt lavt nivå av samsvar mellom mRNA og proteinuttrykk, og understreker behovet for å bruke proteombaserte tilnærminger for å bedre forstå tumorbiologi. Ved å dra nytte av POLA-kohorten foreslår vi å utvide vår tidligere analyse ved å integrere en proteomisk analyse av oligodendrogliomer.

Målet med dette prosjektet er å identifisere drivere for oligodendrogliom undergrupper, blant annet potensielle medisinerbare mål (dvs. reseptorer, metabolismeeffektorer). For dette formålet vil de proteomiske profilene til 90 oligodendrogliomer bli generert og integrert med transkriptomiske, genomiske og metyleringsprofiler for å identifisere signalveier spesifikt assosiert med hver subtype, spesielt med den mest aggressive. Assosiasjoner vil bli utforsket mellom uttrykk for kandidatsignalveier og kliniske resultater (overlevelse, progresjonsfri overlevelse, objektiv respons). Relevansen til de 2 mest lovende kandidatsignalveiene vil bli vurdert in vitro og in vivo ved bruk av genetisk relevante muse- og xenograft-modeller.

Vårt prosjekt vil identifisere målrettede onkogene veier assosiert med dårlig prognose som kan føre til nye terapeutiske strategier.