Venetoclax, MLN9708 (iksatsomibisitraatti) ja deksametasoni uusiutuneen tai tulenkestävän kevytketju-amyloidoosin hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti todistettu systeeminen anti-kevytketju-amyloidoosi (AL), joka on vahvistettu positiivisella Kongonpunaisella värjäyksellä vihreällä kahtaistaituksella polarisoidussa valomikroskoopissa ja todiste mitattavasta klonaalisesta sairaudesta, joka vaatii aktiivista hoitoa. Taustalla oleva plasmasolusairaus voidaan tunnistaa jollakin seuraavista: klonaaliset plasmasolut luuytimessä (BM), monoklonaalinen proteiini seerumissa tai virtsassa tai epänormaali vapaan kevytketjun suhde. Potilaille, jotka ovat afroamerikkalaisia ​​tai yli 70-vuotiaita miehiä, joilla on eristetty sydänkohtaus, on suoritettava massaspektrometria alatyypin vahvistamiseksi
• t(11;14):n läsnäolo fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) luuydinbiopsiassa, vahvistetaan seulonnassa
• Todisteet uusiutuneesta, refraktorisesta tai progressiivisesta taudista vähintään yhden National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaisen hoitolinjan jälkeen (aiheisten hoitojen määrää ei ole rajoitettu). Hematologinen relapsi/progressio määritellään havaittavan monoklonaalisen proteiinin tai epänormaalin seerumin vapaiden kevytketjujen suhteen uudelleen ilmaantumisena sen jälkeen, kun hematologinen täydellinen vaste on saavutettu tai seerumin M-proteiinin tai virtsan M-proteiinin 50 % nousu > 0,5 g/dl tai > 200 mg/vrk, tai vapaan kevytketjun lisääntyminen 50 % -> 100 mg/l potilailla, joilla on stabiili sairaus tai osittainen vaste. Refractory sairaus on epäonnistuminen saavuttaa vähintään erittäin hyvää osittaista vastetta (VGPR) viimeisellä hoitolinjalla.
• Ikä >= 18 vuotta. Koska venetoklaksin käytöstä yhdessä MLN9708:n (iksatsomibisitraatin) ja deksametasonin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl. Seulonnan absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) tulee olla riippumaton granulosyyttejä ja granulosyyttejä/makrofagipesäkkeitä stimuloivasta tekijästä (G-CSF ja GM-CSF) vähintään 1 viikon ajan ja pegyloidusta G-CSF:stä vähintään 2 viikon ajan
• Verihiutaleet >= 75 000/mcl. Verihiutaleiden siirtoja, joiden tarkoituksena on auttaa potilaita täyttämään kelpoisuusvaatimukset, ei sallita 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Kreatiniini Laskettu puhdistuma >= 20 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-yhtälöä
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

• AL-amyloidoosin sydämen riskivaiheen I, II tai IIIa sairaus, joka perustuu vuoden 2013 eurooppalaiseen modifikaatioon vuoden 2004 standardin Mayo Clinic Staging potilailla, joilla on pitkälle edennyt sydänhäiriö (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

  • Vaihejärjestelmä määritellään: NT-proBNP-raja < 332 pg/ml ja troponiini I:n raja-arvo < 0,10 ng/ml (troponiini T:n puuttuessa voidaan käyttää troponiini I:tä >= 0,1 ng/ml) kynnysarvoina vaiheille I, II ja III; NT-proBNP < 8500 pg/ml vaiheessa IIIa

  • Vaihe I, molemmat alle kynnyksen;

    • Vaihe I: Nollamarkkereita kynnyksen yläpuolella: NT-proBNP < 332 ng/L JA troponiini T (TnT) = < 0,035 ng/ml; NT-proBNP < 332 ng/l JA TnI = < 0,1 ng/ml

  • Vaihe II, joko troponiini tai NT-proBNP (mutta ei molemmat) kynnyksen yli;

    • Vaihe II: Yksi markkeri kynnyksen yläpuolella: NT-proBNP >= 332 ng/L TAI TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/l TAI TnI >= 0,1 ng/ml
  • Vaihe III, molemmat yli kynnyksen;

  • Vaihe IIIa, molemmat yli kynnyksen, mutta NT-proBNP = < 8500 pg/ml

    • Vaihe IIIa: Kaksi markkeria kynnyksen yläpuolella: NT-proBNP >= 332 ng/L MUTTA = < 8 500 ng/L JA TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP >= 332 ng/l MUTTA =< 8 500 ng/L JA TnI >= 0,1 ng/ml
    • Vaihe IIIb: Kaksi markkeria kynnyksen yläpuolella: NT-proBNP > 8500 ng/L JA TnT >= 0,035 ng/ml; NT-proBNP > 8 500 ng/L JA TnI >= 0,1 ng/ml
• Elinajanodote >= 3 kuukautta
• Plasmasolukuormitus = < 60 %
• Luuvaurioiden ja muiden pääteelinten sairauksien puuttuminen multippelin myelooman kanssa (potilaat, joiden plasmasolukuormitus on 10–60 % ilman pääteelinten sairautta, voidaan ottaa mukaan)
• Mitattavissa oleva AL-amyloidoosisairaus, joka määritellään vähintään yhdellä seuraavista: 1) seerumin tai virtsan monoklonaalinen proteiini >= 500 mg/dl proteiinielektroforeesilla tai 2) seerumivapaa kevytketju >= 20 mg/l ja epänormaali kappa: lambda-suhde tai ero mukana olevien ja osallistumattomien vapaiden kevytketjujen välillä (dFLC) >= 20 mg/l

• Ei tiedetä, mitä vaikutuksia MLN9708:lla (iksatsomibisitraatti), venetoklaxilla ja deksametasonilla on ihmisen raskauteen tai alkion tai sikiön kehitykseen. Siksi tähän tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden tulee välttää raskaaksi tulemista ja miespotilaiden tulee välttää naispuolisen kumppanin raskaaksi tulemista. Lisääntymisikäryhmään kuuluvien steriloimattomien naispotilaiden ja miespotilaiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä määrättyinä ajanjaksoina tutkimushoidon aikana ja sen jälkeen, kuten alla on kuvattu.

  • Naispotilaiden on täytettävä yksi seuraavista:

    • Postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä tai
    • Kirurgisesti steriili tai
    • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituksesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
    • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)

  • Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila postvasektomia), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

    • Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai
    • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= 35 % kaikukardiogrammissa.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. Jos kyseessä oleva sädehoitokenttä on pieni, 7 päivää katsotaan riittäväksi väliksi hoidon ja MLN9708:n (iksatsomibisitraatti) annon välillä.
• Potilaat, jotka ovat saaneet plasmasoluhoitoa 4 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) hiustenlähtöä lukuun ottamatta
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita 30 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan
• Potilaat, joilla on keskushermostohäiriöitä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin venetoklaksi, MLN9708 (iksatsomibisitraatti) (mukaan lukien boori tai booria sisältävät tuotteet) tai deksametasoni
• Vahvat tai kohtalaiset CYP3A:n estäjät (esim. erytromysiini, siprofloksasiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili) tai voimakkaat CYP3A:n indusoijat (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampiini, mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. ) tulisi välttää
• Venetoclaxia tulee antaa varoen P-glykoproteiinin (P-gp) substraattien tai estäjien kanssa.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: meneillään oleva tai aktiivinen vakava tai systeeminen infektio (14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista), aktiivinen hepatiitti B- tai C-virusinfektio, verenpainetauti, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai sydäninfarkti (viimeisen 6 kuukauden aikana)
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Naispotilaat, jotka imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MLN9708 (iksatsomibisitraatti) on proteasomi-inhibiittori, jolla on potentiaalia alkiolle tappavia vaikutuksia ja jolla on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisille, jotka ovat toissijaisia ​​äidin MLN9708-hoidon (iksatsomibisitraatti) jälkeen. Potilaiden on lopetettava imetys MLN9708:n (iksatsomibisitraatti) käytön aikana ja kunnes 90 päivää on kulunut viimeisestä annoksestaan. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Tunnettu maha-suolikanavan sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä MLN9708:n (iksatsomibisitraatti) imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien nielemisvaikeudet
• Perifeerinen neuropatia, joka on >= astetta 3 tai astetta 2 ja kipua kliinisessä tutkimuksessa seulontajakson aikana
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu MLN9708:lla (iksatsomibisitraatti). Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin venetoklax-hoitoa
• Potilaat, joilla ei ole mitattavissa olevaa sairautta seerumin vapaan kevytketjun, seerumin m-piikin tai virtsan monoklonaalisen proteiinin perusteella
• Potilaat, joilla on New York Heart Associationin luokitus III/IV. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt sydämen amyloidoosi, Mayon vaihe IIIB, joka perustuu vuoden 2004 standardin Mayo Clinic Stagingin eurooppalaiseen modifikaatioon potilailla, joilla on pitkälle edennyt sydänhäiriö ja NT-Pro BNP > 8500 pg/ml (Wechalekar et al., 2013)
• Potilaat, joilla on asteen 3 tai pahempi ripuli