Wenetoklaks, MLN9708 (cytrynian iksazomibu) i deksametazon w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie amyloidozy łańcuchów lekkich

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzona ogólnoustrojowa amyloidoza przeciw łańcuchom lekkim (AL) potwierdzona dodatnim barwieniem czerwienią Kongo z zieloną dwójłomnością w mikroskopii w świetle spolaryzowanym i dowodem mierzalnej choroby klonalnej, która wymaga aktywnego leczenia. Zaburzenie komórek plazmatycznych można zidentyfikować na podstawie jednego z następujących kryteriów: klonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym (BM), białko monoklonalne w surowicy lub moczu lub nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich. W przypadku pacjentów Afroamerykanów lub mężczyzn w wieku >= 70 lat z izolowanym zajęciem serca należy wykonać spektrometrię mas w celu potwierdzenia podtypu
• Obecność t(11;14) metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) w biopsji szpiku kostnego, do potwierdzenia podczas badania przesiewowego
• Dowody nawrotu, oporności lub progresji choroby po co najmniej jednej linii leczenia, zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii). Nawrót/progresję hematologiczną definiuje się jako ponowne pojawienie się wykrywalnego białka monoklonalnego lub nieprawidłowego stosunku wolnych łańcuchów lekkich w surowicy po uzyskaniu pełnej odpowiedzi hematologicznej lub 50% zwiększeniu stężenia białka M w surowicy lub w moczu do > 0,5 g/dl lub > odpowiednio 200 mg/dobę lub wzrost wolnych łańcuchów lekkich o 50% do >100 mg/l u osób ze stabilną chorobą lub częściową odpowiedzią. Choroba oporna na leczenie to nieosiągnięcie co najmniej bardzo dobrej odpowiedzi częściowej (VGPR) w ostatniej linii leczenia.
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania wenetoklaksu w skojarzeniu z MLN9708 (cytrynian iksazomibu) i deksametazonem u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml. Przesiewowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powinna być niezależna od czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i granulocytów/makrofagów (G-CSF i GM-CSF) przez co najmniej 1 tydzień oraz od pegylowanego G-CSF przez co najmniej 2 tygodnie
• Płytki >= 75 000/ml. Transfuzje płytek krwi, aby pomóc pacjentom spełnić kryteria kwalifikacji, nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina Klirens obliczony >= 20 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu

• AL Amyloidoza Stopień I, II lub IIIa ryzyka sercowego w oparciu o europejską modyfikację 2013 Standard Mayo Clinic 2004 Stopień zaawansowania u pacjentów z zaawansowanym zajęciem serca (Dispenzieri i in., 2004; Wechalekar i in., 2013)

  • System stopniowania określony przez: punkt odcięcia NT-proBNP < 332 pg/mL i punkt odcięcia troponiny I < 0,10 ng/mL (w przypadku braku troponiny T można zastosować troponinę I >= 0,1 ng/mL) jako wartości progowe dla etapów I, II i III; NT-proBNP < 8500 pg/ml dla stadium IIIa

  • Etap I, oba podprogowe;

    • Etap I: Zero markerów powyżej progu: NT-proBNP < 332 ng/L ORAZ troponina T (TnT) =< 0,035 ng/ml; NT-proBNP < 332 ng/l ORAZ TnI =< 0,1 ng/ml

  • Etap II, albo troponina, albo NT-proBNP (ale nie oba) powyżej progu;

    • Etap II: Jeden marker powyżej progu: NT-proBNP >= 332 ng/L LUB TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/l LUB TnI >= 0,1 ng/ml
  • Etap III, oba powyżej progu;

  • Stopień IIIa, oba powyżej progu, ale NT-proBNP =< 8500 pg/ml

    • Etap IIIa: Dwa markery powyżej progu: NT-proBNP >= 332 ng/L BUT =< 8500 ng/L ORAZ TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L ALE =< 8500 ng/L ORAZ TnI >= 0,1 ng/ml
    • Stadium IIIb: Dwa markery powyżej progu: NT-proBNP > 8500 ng/L ORAZ TnT >= 0,035 ng/mL; NT-proBNP > 8500 ng/L I TnI >= 0,1 ng/ml
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Obciążenie komórkami plazmatycznymi =< 60%
• Brak zmian kostnych i innych chorób narządów końcowych odpowiadających szpiczakowi mnogiemu (można włączyć pacjentów z obciążeniem komórkami plazmatycznymi od 10 do 60% bez choroby narządów końcowych)
• Mierzalna choroba amyloidozy AL zdefiniowana na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) białko monoklonalne w surowicy lub moczu >= 500 mg/dl metodą elektroforezy białek lub 2) wolny łańcuch lekki w surowicy >= 20 mg/l z nieprawidłowym kappa: stosunek lambda lub różnica między zaangażowanymi i niezwiązanymi wolnymi łańcuchami lekkimi (dFLC) >= 20 mg/L

• Nie wiadomo, jaki wpływ mają MLN9708 (cytrynian iksazomibu), wenetoklaks i deksametazon na ludzką ciążę lub rozwój zarodka lub płodu. Dlatego pacjentki biorące udział w tym badaniu powinny unikać zajścia w ciążę, a pacjenci płci męskiej powinni unikać zapłodnienia partnerki. Niesterylizowane pacjentki w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez określone okresy w trakcie i po leczeniu badanym lekiem, jak określono poniżej.

  • Pacjentki muszą spełniać 1 z następujących warunków:

    • po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub
    • Chirurgicznie sterylne lub
    • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji)

  • Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

    • stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne dla partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 35% w badaniu echokardiograficznym.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub radioterapię w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Jeśli pole objęte radioterapią jest małe, 7 dni uważa się za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem MLN9708 (cytrynian iksazomibu)
• Pacjenci, którzy otrzymali terapię przeciw komórkom plazmatycznym w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. z resztkową toksycznością >1 stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane leki, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do wenetoklaksu, MLN9708 (cytrynian iksazomibu) (w tym boru lub produktów zawierających bor) lub deksametazonu
• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. erytromycyna, cyprofloksacyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) lub silne induktory CYP3A (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, etawiryna) ) należy unikać
• Wenetoklaks należy podawać ostrożnie z substratami lub inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp)
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi: trwającą lub czynną poważną lub ogólnoustrojową infekcją (w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania), czynną infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, nadciśnieniem tętniczym, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy)
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjentki w okresie laktacji lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego są wykluczone z tego badania, ponieważ MLN9708 (cytrynian iksazomibu) jest inhibitorem proteasomu, który może powodować śmierć zarodka oraz nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych w niemowlęta karmione piersią wtórne do leczenia matki MLN9708 (cytrynian iksazomibu). Pacjentki muszą przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania MLN9708 (cytrynian iksazomibu) i do upływu 90 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie lub tolerancję doustną MLN9708 (cytrynian iksazomibu), w tym trudności w połykaniu
• Neuropatia obwodowa >= 3. stopnia lub 2. stopnia z bólem w badaniu klinicznym w okresie przesiewowym
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni MLN9708 (cytrynian iksazomibu). Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni wenetoklaksem
• Pacjenci bez mierzalnej choroby za pomocą wolnego łańcucha lekkiego w surowicy, m-spike w surowicy lub białka monoklonalnego w moczu
• Pacjenci z klasyfikacją III/IV według New York Heart Association. Pacjenci z zaawansowaną amyloidozą serca, stopień zaawansowania choroby Mayo IIIB w oparciu o europejską modyfikację Standard Mayo Clinic 2004 Staging u pacjentów z zaawansowanym zajęciem serca z NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar i wsp., 2013)
• Pacjenci z biegunką stopnia 3. lub gorszą